WWW.NAUKA.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, издания, публикации
 


Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ОБОБЩЕННЫЕ МОДЕЛИ ПРОПОРЦИОНАЛЬНЫХ ИНТЕНСИВНОСТЕЙ Вероятностные модели выживаемости 1. 1.1.1 Модель пропорциональных интенсивностей 1.1.2 Модель Ксая 1.1.3 ...»

-- [ Страница 1 ] --

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБОБЩЕННЫЕ МОДЕЛИ ПРОПОРЦИОНАЛЬНЫХ

ИНТЕНСИВНОСТЕЙ

Вероятностные модели выживаемости

1.

1.1.1 Модель пропорциональных интенсивностей

1.1.2 Модель Ксая

1.1.3 SCE-модель

Цензурированные выборки с объясняющими переменными.................. 26

1.

Оценивание параметров моделей

1.

1.3.1 Оценивание параметров параметрических моделей

1.3.2 Оценивание параметров полупараметрических моделей

Критерии проверки гипотез о незначимости параметров моделей......... 33 1.

Постановка задачи проверки гипотезы о виде модели

1.5 Непараметрические критерии согласия на основе выборок остатков.... 36 1.6 Критерий типа хи-квадрат для параметрической модели 1.7 пропорциональных интенсивностей

Критерий Никулина для полупараметрической модели 1.8 пропорциональных интенсивностей

Методика исследования статистических закономерностей

1.9

1.10 Задачи исследования

ИССЛЕДОВАНИЕ КРИТЕРИЕВ ПРОВЕРКИ СТАТИСТИЧЕСКИХ

2

ГИПОТЕЗ ОТНОСИТЕЛЬНО ПОЛУПАРАМЕТРИЧЕСКИХ

МОДЕЛЕЙ

Исследование свойств оценок параметров и базовой функции риска 2.1 полупараметрических моделей

2.1.1 Исследование свойств оценок параметров полупараметрических моделей

2.1.2 Исследование свойств оценок базовой функции риска

Исследование распределений статистик критериев Вальда и 2.2 отношения правдоподобия при проверке гипотезы о незначимости параметров

2.2.1 Вычисление вторых частных производных логарифма функции правдоподобия по параметрам обобщенных моделей

2.2.2 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия в случае полных данных

2.2.3 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия в случае цензурированных данных

Исследование распределений статистик критериев проверки 2.3 предположения пропорциональности рисков

2.3.1 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия при проверке предположения пропорциональности рисков

2.3.2 Исследование распределений статистики критерия Никулина............ 69 2.3.3 Исследование мощности критериев проверки предположения о пропорциональности рисков

Выводы

2.4

ИССЛЕДОВАНИЕ КРИТЕРИЕВ ПРОВЕРКИ ГИПОТЕЗ О ВИДЕ

3 ПАРАМЕТРИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ

Критерий типа хи-квадрат для модели пропорциональных 3.1 интенсивностей

3.1.1 Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае полных данных

3.1.2 Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае цензурированных данных

Исследование распределений статистик модифицированных 3.2 непараметрических критериев согласия на основе выборок остатков............ 85 3.2.1 Исследование распределений статистик модифицированных непараметрических критериев согласия в случае полных данных............... 86 3.2.2 Исследование распределений статистик модифицированных непараметрических критериев согласия в случае цензурированных данных

3.2.3 Алгоритм моделирования распределений статистик

3.2.4 Алгоритм моделирования случайно цензурированных выборок......... 95 Использование классических непараметрических критериев согласия 3.3 по псевдополным выборкам

3.3.1. Преобразование цензурированной выборки в псевдополную............. 97 3.3.2. Исследование распределений статистик классических непараметрических критериев согласия

Исследование мощности критериев проверки гипотезы о виде 3.4 параметрической модели пропорциональных интенсивностей

3.4.1 Исследование мощности критериев в случае конкурирующей гипотезы о базовом распределении

3.4.2 Исследование мощности критериев в случае конкурирующей гипотезы об обобщенной модели

Выводы

3.5

ОПИСАНИЕ РАЗРАБОТАННОГО ПРОГРАММНОГО

4

ОБЕСПЕЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ АНАЛИЗА ДАННЫХ

О ПАЦИЕНТАХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Описание разработанного программного обеспечения

4.1 4.1.1 Основные части рабочего окна

4.1.2 Панель инструментов

4.1.3 Инструменты моделирования

4.1.4 Мастер анализа

Анализ данных о пациентах с множественной миеломой

4.2 4.2.1 Предварительный анализ

4.2.2 Построение модели

4.2.3 Интерпретация результатов

Выводы

4.3 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Справки о внедрении результатов диссертационной работы

ВВЕДЕНИЕ

Современное состояние и актуальность темы исследования. Методам анализа выживаемости на сегодняшний день посвящено множество работ, направленных как на получение новых знаний и содержащих результаты инновационных исследований в области медицины, биологии, страхования, социологии, экономики, в задачах анализа надежности и долговечности, так и на обучение специалистов, работающих в данных областях. Сложно переоценить значимость исследований и изобретений в данных областях знаний, полученных с применением методов анализа выживаемости, специфика которых заключается в использовании информации о цензурированных данных. Цензурированные данные, в свою очередь, возникают в случае, если не для всех наблюдаемых в исследовании объектов можно определить время наступления отказа, но можно утверждать, что отказа для данных объектов не произошло до некоторого момента времени. В теории надежности отказом является наступление события, заключающегося в нарушении работоспособности объекта, в медицине отказ может представлять собой смерть тяжелобольного пациента, наступление ремиссии или рецидива заболевания. Использование классического аппарата математической статистики для построения и проверки гипотез о виде вероятностных моделей на основе цензурированных данных является затруднительным.

Среди отечественных публикаций, посвященных анализу цензурированных данных, стоит отметить работы Благовещенского Ю.Н., Скрипника В.М., Приходько Ю.Г., Назина А.Е., Ушакова И.А., Острейковского В.А., Антонова А.В., Никулина М.С., Аронова И.З. и др.

Например, в [66,106,71] речь идет о непараметрических оценках показателей надежности по цензурированным испытаниям и математических методах возмещения отсутствующей или искаженной первичной информации об отказах [115]. Возможность прогнозирования ресурса атомных станций с применением моделей надежности обсуждается в [65,64].

Для описания результатов исследования выживаемости или надежности наряду с непараметрическими методами анализа, такими как описательные статистики, непараметрические оценки функции надежности [31,36,70,64,67,98], используются параметрические вероятностные модели, основанные, например, на распределении Вейбулла, гамма-распределении, экспоненциальном, логнормальном распределениях, обобщенных распределениях Вейбулла и гамма, логистическом распределение и других [10,11,39,40,45].

Более того, при построении моделей выживаемости учитывается зависимость вероятности отказа от значений объясняющих переменных, называемых также ковариатами [10,36,52,99]. При этом исследуемое событие может представлять собой изменение определенных биохимических показателей, смерть тяжелобольного пациента, наступление ремиссии или рецидива заболевания при условии получения некоторого вида лечения. В качестве ковариат, в свою очередь, могут выступать как внутренние свойства объектов исследования (например, возраст, пол или наличие хронических заболеваний), так и условия проведения эксперимента (например, вид терапии или наличие вспомогательных видов лечения), которые могут оказывать влияние на время наступления исследуемого события.

Одной из первых моделей зависимости вероятности отказа от ковариат является модель пропорциональных интенсивностей Кокса [21]. Данная модель получила широкую популярность благодаря двум неоспоримым преимуществам Во-первых, модель пропорциональных [39,107].

интенсивностей учитывает цензурированные наблюдения. Во-вторых, для данной модели существует простая процедура непараметрического оценивания неизвестной базовой функции риска и параметров, предложенная в [21].

Асимптотические свойства оценок максимального правдоподобия (ОМП) параметров модели Кокса доказаны, например, в [6] и [7]. Однако на практике всегда имеют дело с ограниченными объемами выборок. В этом случае свойства ОМП параметров модели по цензурированным данным могут существенно отличаться от асимптотических [88,90,93,94,80].

В основе модели пропорциональных интенсивностей заложено предположение и том, что отношение функций риска для объектов с разными значениями ковариат постоянно во времени. Другими словами, отношение рисков для элементов экспериментальной и контрольной групп остаются неизменными в течение всего периода наблюдения. Достоверность построенной модели зависит от того, выполняется ли данное предположение, следовательно, его проверка является обязательным этапом построения модели пропорциональных интенсивностей. Для проверки предположения о пропорциональности рисков существует множество графических методов [4,19,77], которые не рассматриваются в настоящей работе, так как для построения того или иного графика необходима предварительная обработка данных (группирование по значениям объясняющих переменных). В то время как результаты проверки напрямую зависят от того, каким образом были сгруппированы наблюдения, и, в конечном счете, могут привести к неверным выводам [30,70]. Другой способ проверки предположения пропорциональности рисков заключается во включении в модель зависимых от времени ковариат с последующей проверкой гипотезы о незначимости параметров, соответствующих добавленным ковариатам [24]. Однако такой подход может быть применен лишь при известной форме зависимости ковариат от времени.

Другие методы проверки предположения о пропорциональности рисков основаны на сравнении полученных результатов для разных значений объясняющей переменной и описаны в [18,24,30,35,51,57,58]. Данные методы хорошо зарекомендовали себя в случае бинарных объясняющих переменных, например, при сравнении рисков в экспериментальной и контрольной группах.

Если же мы имеем дело с количественными переменными, то возникает проблема, связанная с неоднозначностью способа категоризации таких переменных, вследствие чего результаты применения таких методов часто противоречат друг другу [21,49,60,74].

В этой связи особый интерес представляет статистический критерий проверки гипотезы о пропорциональности рисков, предложенный в [9,10,13] и называемый в настоящей работе критерием Никулина по имени одного из авторов. Известно, что предельным распределением статистики критерия Никулина при справедливости нулевой гипотезы является хи-квадрат распределение. Однако вопрос о корректности использования предельного распределения для вычисления достигнутого уровня значимости при небольших объемах выборок, с которыми, вообще говоря, обычно приходится иметь дело в задачах анализа выживаемости, до сих пор не исследовался.

Несмотря на преимущества и популярность модели пропорциональных интенсивностей, на практике предположение, заложенное в ее основу, зачастую не выполняется и требуется построение более сложных [33,48,55], моделей [61,62]. В [28] предложена модель Ксая, которая является обобщением модели пропорциональных интенсивностей Кокса и позволяет описывать пересекающиеся при разных значениях ковариат функции выживаемости, то есть непропорциональные риски отказов. Кроме этого, в [9,10] описана модель с пересечением функций выживаемости (SCE – simple cross-effect model), позволяющая описать не только пересекающиеся функции выживаемости, но и приближающиеся или отдаляющиеся друг от друга функции при разных значениях ковариат. Основной сложностью построения обобщенных моделей является необходимость одновременного оценивания регрессионных параметров, в том числе обобщающих, и неизвестной базовой функции риска [6]. При построении вероятностных моделей выживаемости часто возникает задача определения ковариат, оказывающих статистически значимое влияние на функцию выживаемости, для чего проверяется гипотеза о незначимости регрессионных параметров с использованием критерия отношения правдоподобия [32,41,64] или критерия Вальда [59].

Для проверки гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса и её обобщений в [14] предлагается использование критериев согласия типа Колмогорова [68], Крамера-МизесаСмирнова или Андерсона-Дарлинга по выборкам остатков Кокса-Снелла [30,20]. Особенности применения данных критериев согласия в случае выборок без цензурирования подробно исследовались в [81] – [91]. В [81] – [87] построены вероятностные модели, аппроксимирующие распределения статистик непараметрических критериев относительно широкого спектра законов распределения, с которыми проверяется согласие. Возможности применения данных критериев при проверке простых гипотез о согласии по цензурированным I-го и II-го типа данным без ковариат рассмотрены в [16,34].

Распределения статистик и мощность критериев при проверке сложной гипотезы исследованы в [93]. Необходимо отметить, что при проверке гипотезы о согласии параметрических моделей пропорциональных интенсивностей и её обобщений по цензурированным данным, выборки остатков являются многократно цензурированными, так как значения полных и цензурированных наблюдений в выборке остатков, помимо всего прочего, зависят от значений ковариаты Для проверки данных гипотез по многократно [112].

цензурированным данным в [25,29,42,44,50,63,114] предлагается использование модификаций непараметрических критериев, основанных на использовании вместо эмпирического распределения непараметрической оценки КапланаМейера. Кроме того, в задачах анализа выживаемости данные, как правило, являются случайно цензурированными. Основной сложностью в данном случае является отсутствие априорной информации о распределении моментов цензурирования.

Другой подход к проверке гипотез о виде параметрических моделей по цензурированным данным, основанный на преобразовании исходной цензурированной выборки в псевдополную и использовании классических критериев согласия типа Колмогорова, Крамера-Мизеса-Смирнова или Андерсона-Дарлинга, предлагается в [15,18,37]. Использование классических критериев при проверке гипотезы о виде модели по цензурированным выборкам значительно упрощает процедуру проверки по сравнению с проверкой модифицированными критериями согласия. Однако вопрос о корректности применения такого подхода в случае проверки сложных гипотез остается открытым. Кроме того, необходимо исследовать мощность классических критериев при проверке гипотез о виде моделей пропорциональных интенсивностей c переходом к псевдополным выборкам.

В [8] разработан критерий типа хи-квадрат для проверки гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей по цензурированным данным. Актуальной задачей является сравнительный анализ различных критериев согласия для проверки гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей.

Цель и задачи исследования. Целью данной диссертационной работы является исследование свойств критериев проверки статистических гипотез относительно обобщенных моделей пропорциональных интенсивностей, а также разработка алгоритмов для корректного применения критериев в случае цензурированных данных.

В соответствии с поставленной целью предусмотрено решение следующих задач.

Исследование распределений статистик критериев отношения 1.

правдоподобия и Вальда, используемых для проверки гипотез о незначимости параметров моделей Кокса, Ксая и SCE в условиях неизвестной базовой функции выживаемости.

Исследование распределений статистик и мощности критериев 2.

проверки гипотезы о выполнении предположения пропорциональности рисков на основе полупараметрических моделей.

Исследование распределений статистик и мощности критериев 3.

проверки гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса.

Разработка алгоритмов моделирования распределений статистик 4.

модифицированных критериев согласия для цензурированных выборок, в том числе для случайно цензурированных выборок при неизвестном распределении моментов цензурирования.

Разработка программного обеспечения построения и проверки 5.

гипотез о виде обобщенных моделей пропорциональных интенсивностей по цензурированным данным.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались методы математической статистики, теории вероятностей, математического программирования и статистического моделирования.

Научная новизна диссертационной работы заключается в:

результатах исследования распределений статистик критериев отношения правдоподобия и Вальда, используемых при проверке гипотезы о равенстве нулю параметров моделей пропорциональных интенсивностей, Ксая и SCE в условиях неизвестной базовой функции выживаемости;

результатах сравнительного анализа критериев проверки гипотезы о выполнении предположения пропорциональности рисков в условиях неизвестной базовой функции выживаемости;

разработанных алгоритмах моделирования распределений статистик модифицированных критериев согласия типа Колмогорова, КрамераМизеса-Смирнова и Андерсона-Дарлинга для цензурированных выборок при проверке гипотез о виде параметрических моделей Кокса, Ксая и SCE по выборкам остатков;

предлагаемой методике проверки гипотезы о виде параметрических моделей выживаемости, в основе которой лежит преобразование исходной цензурированной выборки в псевдополную;

результатах сравнительного анализа критериев проверки гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей и ее обобщений по цензурированным выборкам.

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся:

Результаты исследования распределений статистик и мощности 1.

критериев отношения правдоподобия, Вальда и Никулина, используемых при проверке гипотезы о выполнении предположения пропорциональности рисков в условиях неизвестной базовой функции выживаемости.

Методика проверки гипотез о виде параметрических моделей 2.

Кокса, Ксая и SCE, в основе которой лежит преобразование исходной цензурированной выборки в псевдополную.

Алгоритмы моделирования распределений статистик 3.

модифицированных критериев согласия типа Колмогорова, Крамера-МизесаСмирнова и Андерсона-Дарлинга для цензурированных выборок при проверке гипотез о виде параметрических моделей Кокса, Ксая и SCE по выборкам остатков.

Результаты сравнительного анализа мощности критериев проверки 4.

гипотез о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей.

Программное обеспечение построения параметрических и 5.

полупараметрических моделей пропорциональных интенсивностей Кокса и ее обобщений.

Обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций обеспечивается:

корректным применением математического аппарата и методов статистического моделирования для исследования свойств и распределений статистик критериев;

совпадением результатов статистического моделирования с известными теоретическими результатами.

Личный творческий вклад автора заключается в проведении исследований, обосновывающих основные положения, выносимые на защиту, а именно:

в проведении статистического моделирования распределений статистик критериев отношения правдоподобия и Вальда, используемых при проверке гипотезы о равенстве нулю параметров моделей пропорциональных интенсивностей, Ксая и в случае SCE цензурированных данных;

в вычислении оценок мощности рассматриваемых критериев при проверке гипотезы о виде полупараметрической модели пропорциональных интенсивностей относительно конкретных альтернатив;

в исследовании методики применения классических критериев согласия типа Колмогорова, Крамера-Мизеса-Смирнова и Андерсона-Дарлинга по цензурированным выборкам, предварительно преобразованным в псевдополные, при проверке гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса;

в реализации полученных результатов в разрабатываемой программной системе статистического анализа данных типа времени жизни «LiTiS».

Практическая ценность и реализация результатов заключается в формировании рекомендаций по проверке статистических гипотез о параметрах и виде вероятностных моделей пропорциональных интенсивностей и их обобщений по цензурированным выборкам. Разработанные алгоритмы моделирования распределений статистик критериев согласия для цензурированных выборок реализованы в программной системе статистического анализа данных типа времени жизни «LiTiS» (Свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2012618138 (2012 г.), № 2012618143 (2012 г.), № 2014661905 (2015 г.). – М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности (Роспатент)).

Результаты проведенных исследований и разработанное программное обеспечение были внедрены в практику деятельности гематологического центра ФГКУ «Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко», использованы в научно-исследовательской деятельности кафедры проектирования технологических машин ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный технический университет» и в учебном процессе на механико-технологическом факультете, а также нашли практическое применение в учебном процессе на факультете прикладной математики и информатики ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный технический университет», что подтверждается соответствующими справками о внедрении.

Исследования и разработка программного обеспечения проводились при поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (по государственным контрактам № П1190 от 27 августа 2009 г., № П2611 от 26 ноября 2009 г. и № П950 от 20 августа 2009 г, № 02.740.11.5187 от 12 марта 2010 г., соглашения № 14.B37.21.0860 от 6 сентября 2012 г.) и в рамках проектной части государственного задания (проект № 2.541.2014/К).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Содержание диссертации соответствует п.5 области исследований «Разработка и исследование моделей и алгоритмов анализа данных, обнаружения закономерностей в данных и их извлечениях, разработка и исследование методов и алгоритмов анализа текста, устной речи и изображений» паспорта специальности научных работников 05.13.17 – «Теоретические основы информатики» по техническим наукам.

Апробация результатов диссертации. Результаты работы докладывались на международной конференции “Accelerated life testing, reliability-based analysis and design”, Клермон-Ферран, Франция, 2010г.;

международной конференции “Computer data analysis and modeling: complex stochastic data and systems”, Минск, Белоруссия, 2010г.; международном семинаре “Applied methods of statistical analysis”, Новосибирск, 2011г. и 2013г.;

международном семинаре по моделированию “International Workshop on Simulation”, Римини, Италия, 2013г.; международной конференции “Advanced Санкт-Петербург, Mathematical and Computational Tools”, 2014г.;

международной научно-технической конференции “Актуальные проблемы электронного приборостроения”, Новосибирск, 2012г. и 2014г.; международной научно-практической интернет-конференции “Перспективные инновации в науке, образовании, производстве и транспорте”, Одесса, Украина, 2011г.;

научной сессии НИЯУ МИФИ, секции “Современные проблемы надежности.

Анализ надежности оборудования АЭС”, Обнинск, 2015г.; Российской научнотехнической конференции “Обработка информационных сигналов и математическое моделирование”, Новосибирск, 2012г., 2013г. и 2014г.;

Российской научно-технической конференции “Информатика и проблемы телекоммуникаций”, Новосибирск, 2010 и 2011гг.; всероссийской научной конференции молодых ученых “Наука. Технология. Инновации”, Новосибирск, 2010г.; конференции молодых исследователей “Progress through innovative technologies”, Новосибирск, 2012г.

Публикации. По результатам диссертационных исследований опубликованы 24 печатных работы, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 2 статьи в сборниках научных трудов, 2 статьи в рецензируемых Международных журналах, 12 публикаций в материалах Международных и Российских конференций, 3 свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Структура и объем диссертации. Общий объем диссертационной работы составляет 154 страницы, основная часть изложена на 150 страницах и состоит из введения, 4-х разделов основного содержания, включая 26 таблиц и рисунка, заключения, списка использованных источников из наименований и приложения.

Краткое содержание работы. В первом разделе представлены основные определения, необходимые теоретические выкладки, формулируются задачи исследования.

Во втором разделе исследуются свойства оценок максимального правдоподобия параметров вероятностных моделей выживаемости, распределения статистик критериев отношения правдоподобия и Вальда при проверке гипотез о равенстве нулю параметров моделей Кокса, Ксая и SCE.

Проводится сравнительный анализ критериев проверки предположения пропорциональности рисков: критерия Никулина, и критериев проверки гипотезы о равенстве нулю обобщающих параметров SCE-модели.

В третьем разделе исследуются распределения статистик критерия типа хи-квадрат и непараметрических критериев согласия при проверке гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса по выборкам остатков Кокса-Снелла, проводится сравнительный анализ мощности критерия типа хи-квадрат, модифицированных и классических критериев согласия при проверке близких конкурирующих гипотез по цензурированным выборкам.

В четвертом разделе приводится описание основных функциональных возможностей разработанного программного обеспечения для статистического анализа данных типа времени жизни и исследования методов построения и проверки гипотез о виде параметрических моделей надежности и выживаемости, а также дается краткое описание анализа эффективности применения препарата велкейд при терапии пациентов с множественной миеломой.

В заключении приводится перечень основных результатов исследований.

Нумерация приводимых соотношений, утверждений и других структурных элементов в каждом разделе самостоятельная. Первое число отвечает за номер раздела, второе – за номер соответствующего соотношения.

Автор выражает глубокую благодарность за постоянную поддержку, внимание к работе и консультации научного характера научному руководителю к.т.н., доценту Е.В. Чимитовой и д.т.н., профессору Б.Ю. Лемешко.

ОБОБЩЕННЫЕ МОДЕЛИ ПРОПОРЦИОНАЛЬНЫХ

1

ИНТЕНСИВНОСТЕЙ

–  –  –

1.1.1 Модель пропорциональных интенсивностей Наиболее часто используемой вероятностной моделью, описывающей зависимость выживаемости от независимых факторов, в современных публикациях является модель пропорциональных интенсивностей, часто называемая в медицинской литературе «пропорциональная модель Кокса», предложенная в [21]. Модель пропорциональных интенсивностей в последнее время получает всё большее признание и популярность в биомедицинских исследованиях. С точки зрения информативности выходных статистических характеристик она предоставляет возможность провести точный и взвешенный анализ выживаемости, поскольку позволяет включить в расчеты целый набор переменных, влияющих или предположительно влияющих, на время до отказа [101].

Кумулятивная функция риска для модели пропорциональных интенсивностей имеет следующий вид [21]

–  –  –

то есть функция риска для объекта со значением вектора ковариат x 2 пропорциональна функции риска для любого другого объекта с вектором ковариат, равным x1, причем коэффициент пропорциональности постоянен во времени. Другими словами, отношение рисков у членов экспериментальной и контрольной групп остаются неизменными в течение всего периода наблюдения [100].

В случае скалярной ковариаты (при m 1 ) регрессионный параметр и саму ковариату x будем обозначать без указания нижнего индекса.

–  –  –

Тем не менее, применение данной модели ограничено в случае, если отношение функций интенсивности меняется во времени. В частности, если ковариаты зависят от времени, функции интенсивности для разных значений ковариаты не пропорциональны [96].

–  –  –

Согласно идее Ксая, возможным методом получения немонотонного поведения отношений функций риска является возведение базовой функции риска в некоторую степень. Так, Ксай предложил модель в виде [28]

–  –  –

а сама модель представляет собой обобщение модели пропорциональных интенсивностей с заменой степени 1 базовой функции риска 0 (t ) на exp( T ·x).

Далее в тексте диссертации при размерности m 1 параметры и записываются без указания нижнего индекса.

Функции интенсивности, соответствующие данной модели, при разных значениях ковариат пересекаются для любых значений параметров и 0 [28]. Отношение функций интенсивности для данной модели имеет следующий вид

–  –  –

На рисунке 1.2 представлены кривые интенсивности при разных значениях скалярной ковариаты для модели Ксая с базовым экспоненциальным законом и параметрами 1 20, 0.3 и 0.2.

–  –  –

SCE-модель (Simple Cross-Effect model) или модель с пересечением функций выживаемости, предложенная в [10] и позволяющая получить не только пересекающиеся, но и расходящиеся функции интенсивности, может быть записана следующим образом

–  –  –

убывает с c0 1 до 0, то есть функции интенсивности и выживаемости при разных значениях скалярной ковариаты пересекаются на интервале (0, ),

0.3 и 0.5, см. рисунок 1.4. Базовая кумулятивная функция риска соответствует экспоненциальному распределению.

–  –  –

Если не задана параметризация базовой функции риска, вероятностные модели называются полупараметрическими [11]. Если же вводится некоторое предположение о законе распределения времен жизни, то есть вводится параметризация для базовой функции риска, такая модель является параметрической.

В качестве базового распределения при построении вероятностных моделей выживаемости чаще всего используется экспоненциальное распределение, распределение Вейбулла, гамма-распределение, логнормальное распределение, обобщенное распределение Вейбулла, обобщенное гаммараспределение и т.д. Функции выживаемости и риска данных моделей представлены в таблице 1.1.

–  –  –

Обобщенное гамма

–  –  –

Построение вероятностной модели выживаемости по данным результатов эксперимента в случае параметризованной базовой функции выживаемости, как и в случае неизвестной базовой функции, можно разделить на следующие основные этапы: оценивание параметров, проверка значимости параметров модели, проверка гипотезы о виде построенной модели. Остановимся на каждом этапе подробнее.

Несмотря на десятилетия использования модели пропорциональных интенсивностей и простую процедуру оценивания ее параметров, в большинстве существующих программных систем реализована процедура оценивания параметров модели (1.1) только в случае неизвестной базовой функции выживаемости. В тех же программных системах, где реализована возможность построения параметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса, исследователь встречается с рядом ограничений.

Например, в стандартной версии программной системы «ALTA» реализовано построение вероятностных моделей надежности с не более чем двумя объясняющими переменными. В случае использования профессиональной версии данной системы разрешено оценивание параметров модели пропорциональных интенсивностей по данным с менее чем восьмью объясняющими переменными, не говоря уже об оценивании параметров обобщенных моделей Ксая и SCE.

Проверка гипотезы о равенстве нулю (незначимости) параметров также отнесена автором к ряду основных этапов построения модели, так как установление наличия зависимого влияния ковариат на вероятность отказов – одна из важнейших задач анализа выживаемости в целом. В опубликованных работах на данную тематику авторы ссылаются на значение статистики и достигнутый уровень значимости критерия Вальда при решении данной задачи.

Однако существует более простой в применении критерий отношения правдоподобия. Необходимо исследовать данные критерии как при проверке гипотез о параметрах модели пропорциональных интенсивностей, так и при построении обобщенных моделей.

Наконец, завершающим этапом построения модели является проверка гипотезы о виде модели. Достаточно ли точно модель описывает исходные данные? Выполняются ли предположения, лежащие в основе модели? В анализе выживаемости проверка гипотезы о виде модели основана на сравнении полученных согласно модели оценок выживаемости и реальных показателей, по которым была построена модель [64]. Проблема в том, что существует множество способов проверки гипотезы о виде вероятностных моделей надежности, большинство из которых могут быть использованы только в некотором частном случае. Необходимо сформировать методику проверки гипотез о виде описанных моделей, используя методы математической статистики.

Цензурированные выборки с объясняющими переменными 1.2 Выборка наблюдений, полученная в ходе испытаний надежности или исследования выживаемости, может быть записана в виде

–  –  –

переменных (ковариат), оказывающих влияние на время до отказа Ti, i 1,2,..., n. В теории надежности отказом является наступление события, заключающегося в нарушении работоспособности объекта. В медицине исследуемое событие может представлять собой изменение определенных биохимических показателей, смерть тяжелобольного пациента, наступление ремиссии или рецидива заболевания при условии получения некоторого вида лечения. В качестве ковариат или объясняющих переменных, в свою очередь, могут выступать как внутренние свойства объектов исследования (возраст, пол или наличие хронических заболеваний), так и условия проведения эксперимента (вид терапии или наличие вспомогательных видов лечения), которые могут оказывать влияние на время наступления исследуемого события.

План эксперимента имеет вид

–  –  –

групп. При проведении исследований, описанных в настоящей диссертационной работе, количества объектов с разными значениями ковариат задавались равными, то есть n1 n2... nq, поэтому при описании исследований для краткости будем приводить только значения опорных точек

–  –  –

Если отказ произошел в ходе эксперимента, то ti Ti, данное наблюдение называется полным, и индикатор цензурирования i 1. Если же значение Ti неизвестно по причине окончания наблюдения за объектом в момент времени Сi Ti, то ti Сi, i 0, и наблюдение называется цензурированным справа.

Индикатор цензурирования необходим для анализа данных, так как именно эта величина определяет тип наблюдения в конечной выборке: наблюдений цензурированное, если i 0, и стоит рассматривать значение данного наблюдения как момент цензурирования, или же наблюдение полное, и значением является время отказа. В настоящей работе рассматриваются выборки, состоящие из полных и цензурированных справа наблюдений [97].

Для краткости последние будем называть цензурированными.

Цензурированные наблюдения, встречающиеся на практике, можно разделить на три основных типа и их комбинации.

Если время эксперимента ограничено, то есть наблюдение за объектами ведется до заранее определенного момента времени c, тогда i 0 : Ci c, и незавершенные до окончания эксперимента наблюдения называются цензурированными первого типа (I типа).

В случае если эксперимент продолжается до наступления определенного количества ( r ) отказов, и наблюдение за остальными объектами прекращается в момент отказа, то незавершенные наблюдения называются r-го цензурированными второго типа (II типа), и i 0, Ci T( r ), где T( r ) – время последнего отказа.

Возможны ситуации, в которых цензурирование происходит в один момент времени – однократное цензурирование, или в различные моменты времени – многократное цензурирование. В случае многократного цензурирования моменты выбытий Ci могут быть зафиксированы, например, если при тестировании некоторых изделий в определенные моменты времени из исследования выводилось по несколько объектов.

В противном случае, если Ci – случайная величина из некоторой функции определения FxC t, то наблюдения со значением Ci, i 0 называются цензурированными третьего типа или случайно цензурированными. Данный тип цензурирования, в свою очередь, делится на независимое (неинформативное) цензурирование, когда закон распределения FxC t не зависит от Fx t – функции распределения значений Ti. При зависимом (информативном) цензурировании третьего типа случайная величина Ci может зависеть от закона распределения Fx t. В настоящей работе рассматриваются выборки с независимым цензурированием.

Степенью цензурирования выборки будем называть процент цензурированных наблюдений относительно полного объема выборки.

В зависимости от свойств плана эксперимента можно определить различные схемы цензурирования. Для выборок, в которых значения объясняющих переменных различны для всех наблюдений или совпадают для части наблюдений, но не были заданы заранее, цензурирование рассматривается так же, как в случае данных без объясняющих переменных.

Если же выборка получена в результате эксперимента, в котором часть объектов наблюдалась при одних значениях вектора ковариат, другая часть – при других, то цензурирование I-го или II-го типов может не зависеть от значений ковариат, или же моменты цензурирования или количества полных наблюдений определяются для каждой группы объектов с одинаковыми значениями ковариат. Такое цензурирование будем называть цензурированием I-го или II-го типов по группам или цензурированием с учетом значений ковариат.

–  –  –

Состоятельность:, n.

P При выполнении условий регулярности модели оценки максимального правдоподобия (ОМП) обладают свойствами асимптотической эффективности и нормальности:

–  –  –

закона распределения, – вектор параметров функции от воздействий и – вектор обобщающих параметров обобщенных моделей, по имеющейся выборке отказов можно оценить с помощью метода максимального правдоподобия. Для этого максимизируется логарифм функции правдоподобия

–  –  –

где s m при построении модели Кокса и s 2m при построении модели Ксая или SCE, а m – размерность вектора объясняющих переменных. Несмотря на то, что ОМП параметров вероятностных моделей являются асимптотически эффективными и нормальными, в случае ограниченных объемов выборок и высокой степени цензурирования потеря оценками данных свойств может привести к построению модели, не достаточно хорошо описывающей исходные данные.

1.3.2 Оценивание параметров полупараметрических моделей

При построении полупараметрической модели необходимо оценить базовую функцию риска 0 t, так как в этом случае не делается предположения относительно базового распределения времен отказов. В [17] предложена оценка базовой функции риска модели пропорциональных интенсивностей, которая может быть записана в виде

–  –  –

Использование оценки (1.7) позволяет записать логарифм функции правдоподобия для модели пропорциональных интенсивностей Кокса следующим образом

–  –  –

Сходимость алгоритма оценивания параметров и обобщенных моделей пропорциональных интенсивностей показана в [12].

Несмотря на то, что асимптотические свойства оценок максимального правдоподобия моделей Кокса, Ксая и SCE доказаны, например, в [6] и [7], необходимо исследовать свойства данных оценок и их влияние на распределения статистик критериев проверки гипотез относительно моделей выживаемости в условиях ограниченных объемов выборок и наличия цензурированных наблюдений.

–  –  –

и асимптотически распределена по закону 2 с s степенями свободы, где s – количество оцениваемых параметров модели.

Статистика критерия Вальда для проверки гипотезы H 0 : 0 может быть записана следующим образом

–  –  –

функции правдоподобия по параметрам, i, j 1,..., s. Статистика (1.9) также асимптотически распределена по закону 2 с количеством степеней свободы равным количеству оцениваемых параметров модели. Кроме этого, критерий Вальда позволяет проверять гипотезу о каждом параметре H 0 : i i0, i 1,..., s, в этом случае используется статистика

–  –  –

Статистика (1.10) асимптотически распределена по закону 2 с одной степенью свободы.

Прежде всего, для использования критерия Вальда необходимы выражения для вычисления элементов наблюдаемой информационной матрицы Фишера по параметрам вероятностных моделей надежности и выживаемости.

Кроме этого, распределения рассматриваемых статистик при ограниченных объемах выборок могут существенно отличаться от асимптотических, поэтому, необходимо провести исследование распределений статистик описанных критериев в условиях ограниченных объемов выборок и различных значений объясняющих переменных как при проверке гипотезы о параметрах модели пропорциональных интенсивностей, так и при проверке гипотезы о параметрах обобщенных моделей Ксая и SCE.

–  –  –

После оценивания неизвестных параметров предполагаемой модели необходимо на основе имеющейся цензурированной выборки проверить статистическую гипотезу о виде модели, которую в общем случае можно сформулировать следующим образом

–  –  –

модели.

Процедура проверки гипотезы о виде вероятностных моделей надежности и выживаемости осуществляется по следующей схеме. В соответствии с применяемым критерием согласия вычисляется значение статистики S * как некоторой функции от выборки и теоретического закона распределения. На

–  –  –

который сравнивают с заданным уровнем значимости (вероятностью ошибки первого рода). Нулевую гипотезу отвергают, если * [83].

Проверка гипотезы о виде параметрических моделей пропорциональных интенсивностей, Ксая и SCE, как правило, осуществляется на основе анализа выборок остатков. В частности, в настоящей работе рассматриваются непараметрические критерии согласия типа Колмогорова, Крамера-МизесаСмирнова и Андерсона-Дарлинга для цензурированных выборок [14]. Для проверки гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса применяется также специальный критерий типа хиквадрат [102].

Проверка гипотезы о виде полупараметрической модели пропорциональных интенсивностей заключается в проверке предположения пропорциональности рисков (1.2), так как в этом случае не делается предположений относительно вида базового распределения. В настоящей диссертационной работе автором рассматривается подход к проверке гипотезы о виде полупараметрической модели пропорциональных интенсивностей, основанный на построении обобщенных моделей и применении критерия отношения правдоподобия и критерия Вальда при проверке гипотезы о незначимости обобщающих параметров обобщенных моделей. Гипотеза о выполнении предположения пропорциональности рисков может быть также проверена с использованием критерия Никулина [54].

Непараметрические критерии согласия на основе выборок 1.6 остатков Универсальный способ проверки гипотезы о виде параметрической вероятностной модели выживаемости вида x t g x, 0 t, основан на построении остатков Кокса-Снелла, которые вычисляются следующим образом

–  –  –

где – ОМП параметров предполагаемой модели. Если гипотеза о виде модели верна, то полученная выборка остатков R n R1, 1,..., Rn, n принадлежит стандартному экспоненциальному распределению [30]. Для проверки гипотезы о принадлежности выборки остатков экспоненциальному распределению можно использовать критерии согласия типа Колмогорова, Крамера-МизесаСмирнова и Андерсона-Дарлинга.

Следует заметить, что при построении моделей с учетом объясняющих переменных проверяемая гипотеза о согласии выборки остатков со стандартным экспоненциальным законом является сложной, так как проверка осуществляется по той же выборке, по которой были оценены параметры модели.

Если гипотеза проверяется по выборке без цензурированных наблюдений, статистика критерия Колмогорова с поправкой Большева имеет вид [68]

–  –  –

стандартного экспоненциального закона, Fn t – эмпирическая функция распределения остатков. Следует заметить, что в случае проверки сложной гипотезы о согласии непараметрические критерии согласия даже для полных данных теряют свойство свободы от распределения [81], и распределения статистик G S | H 0 непараметрических критериев согласия зависят от вида проверяемой вероятностной модели, от количества параметров, оцениваемых по выборке, от метода оценивания параметров и других факторов.

Для проверки гипотезы о виде построенной модели выживаемости по цензурированным выборкам вместо эмпирической функции распределения Fn t предлагается использовать оценку функции распределения КапланаМейера при вычислении значений статистик [25,34,42,50].

Областью определения рассматриваемых случайных величин является интервал 0,, однако значения статистик модифицированных критериев вычисляются на наблюдаемом интервале 0,, где – это время последнего полного наблюдения. Обозначим через 0 a1 a2... ak 1, k n неповторяющиеся значения полных наблюдений Ri, i 1 в выборке остатков.

Тогда оценку Каплана-Мейера можно вычислить по формуле

–  –  –

Проверяемая гипотеза о согласии отвергается при больших значениях статистик. Аналитические выражения для распределений статистик рассматриваемых критериев в случае проверки сложной гипотезы неизвестны, поэтому вычисление критических значений статистик (или достигнутых уровней значимости), необходимых при проверке гипотезы о согласии с использованием данных критериев, возможно с опорой на численные оценки распределений статистик, получаемые с использованием статистического моделирования [82,87,91].

Учитывая сложность применения модифицированных критериев – отсутствие аналитического вида для распределений статистик при справедливости нулевой гипотезы, в настоящей работе предложена методика проверки гипотезы о согласии по цензурированным данным классическими критериями Колмогорова, Крамера-Мизеса-Смирнова и Андерсона-Дарлинга, с предварительным преобразованием исходной цензурированной выборки (1.5) в псевдополную выборку

–  –  –

проверке простой гипотезы, преобразование исходной цензурированной выборки не приводит к изменению закона распределения Fx t [18].

Преобразование исходной цензурированной выборки в псевдополную при проверке сложной гипотезы о согласии классическими критериями приводит к изменению закона распределения элементов выборки.

Действительно, моделируемые для цензурированных наблюдений значения Ti Fx1 i ; зависят от оценок максимального правдоподобия параметров, i полученных по исходной цензурированной выборке. Важно отметить, что после замены значений цензурированных наблюдений смоделированными значениями ti Ti, мы получаем «новую» выборку, поэтому перед применением критериев согласия необходимо вновь оценить параметры по полученной псевдополной выборке (1.18) и вычислять значение статистики на основе данной выборки и теоретического закона распределения с переоцененными параметрами.

В представлены результаты исследований распределений [15,18] статистик и мощности классических критериев по преобразованным выборкам при проверке гипотез о виде распределения по выборкам без объясняющих переменных. Необходимо провести аналогичное исследование в случае проверки гипотез о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей и ее обобщений.

Критерий типа хи-квадрат для параметрической модели 1.7 пропорциональных интенсивностей Критерий типа хи-квадрат предполагает разбиение наблюдаемого интервала [0, ] на k непересекающихся интервалов I1, I 2,, I k с граничными точками 0 a0 a1 ak 1 ak. Статистика критерия хи-квадрат для параметрических моделей может быть записана в форме [8]

–  –  –

равного количества ожидаемых отказов (не обязательно целочисленного) во всех интервалах. a j, j 1,, k, должны удовлетворять уравнениям

–  –  –

Критерий Никулина для полупараметрической модели 1.8 пропорциональных интенсивностей Критерий Никулина для полупараметрической модели пропорциональных интенсивностей, названный по имени одного из авторов, является критерием проверки гипотезы о полупараметрической модели пропорциональных интенсивностей против конкурирующей гипотезы о SCEмодели:



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 

Похожие работы:

«САХАЛИНСКАЯ ОБЛАСТЬ МИНИСТЕРСТВО ПРИРОДНЫХ РЕСУРСОВ И ОХРАНЫ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ САХАЛИНСКОЙ ОБЛАСТИ ДОКЛАД ОБ ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ В САХАЛИНСКОЙ ОБЛАСТИ В 2014 ГОДУ г. Южно-Сахалинск ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1 Атмосферный воздух 1.1 Атмосферный воздух.. 4 1.2 Результаты мониторинга атмосферного воздуха в населенных пунктах Сахалинской области 1.3 Выбросы загрязняющих веществ в атмосферу 1.3 Качество атмосферного воздуха населенных пунктов Глава 2 Поверхностные и морские воды 2.1 Качество...»

«ДОКЛАД о результатах и основных направлениях деятельности государственной ветеринарной службы Курганской области 2012 год Введение Сфера деятельности Управления ветеринарии Курганской области определена Положением об Управлении, утвержденным постановлением Администрации (Правительства) Курганской области от 12 декабря 2006 года N 436 Об утверждении положения об Управлении ветеринарии Курганской области (далее положение). Управление ветеринарии Курганской области (далее Управление) является...»

«ДОКЛАД Общественной палаты Республики Крым «О состоянии гражданского общества в Республике Крым в 2014 году» Симферополь, 2015 год ДОКЛАД Общественной палаты Республики Крым «О состоянии гражданского общества В Республике Крым в 2014 году» Симферополь, 2015 год Доклад Общественной палаты Республики Крым о состоянии гражданского общества в Республике Крым в 2014 году. Доклад подготовлен в соответствии с Законом Республики Крым от 15 мая 2014 года № 01-ЗРК «Об Общественной палате Республики Крым»...»

«Спиридонов А.А., Мурашова Е.В., Кислова О.Ф. ОБОГАЩЕНИЕ ЙОДОМ ПРОДУКЦИИ ЖИВОТНОВОДСТВА. НОРМЫ И ТЕХНОЛОГИИ Издание 2-е, расширенное и дополненное Санкт-Петербург ООО «СПС-Принт» Содержание Предисловие............................................. 6 Глава 1. Проблема дефицита йода в пищевом рационе человека... 9 1.1. Введение........................................... 9 1.1.1 Значение йода для человека,...»

«ДАЙДЖЕСТ ВЕЧЕРНИХ НОВОСТЕЙ 25.08.2015 НОВОСТИ КАЗАХСТАНА Анонс предстоящих событий с участием Главы государства Б.Сагинтаев пригласил китайские компании принять активное участие в ЭКСПОВице-премьер Б.Сапарбаев подверг резкой критике систему дуального образования в РК Глава МОН РК рассказал о новых предметах в рамках обновленного образовательного стандарта Генпрокурор РК встретился с исполнительным секретарем КСГП СНГ Борьбу с терроризмом обсудят в Астане генпрокуроры стран ШОС и СНГ. 6 Все...»

«ПРОЕКТ ИЗМЕНЕНИЙ ЛЕСОХОЗЯЙСТВЕННОГО РЕГЛАМЕНТА МАРЕВСКОГО ЛЕСНИЧЕСТВА КОМИТЕТА ЛЕСНОГО ХОЗЯЙСТВА И ЛЕСНОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ НОВГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ ВЕЛИКИЙ НОВГОРОД СОДЕРЖАНИЕ Введение Глава 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ 1.1. Краткая характеристика 11 1.2. Виды разрешенного использования лесов 29 Глава 2. НОРМАТИВЫ, ПАРАМЕТРЫ И СРОКИ РАЗРЕШЕННОГО 34 ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕСОВ 2.1. Нормативы, параметры и сроки 34 разрешенного использования лесов при заготовке древесины 2.2. Нормативы, параметры и сроки разрешенного 60...»

«Алтай Республиканы М.В. Чевалковты адыла адалган Эл библиотеказы Краеведениени ле Эл библиографияны блги АЛТАЙ РЕСПУБЛИКАНЫ БИЧИК-БИЛИК ТЕКПЕЗИ Бичиктерди текпези Авторефераттарды текпези Журналдарда алынган бичимелдерди текпези Газеттерде алынган бичимелдерди текпези 2002 ылда кепке базылып ат Jылына бир катап чыгат Горно-Алтайск, 2014 БУ РА «Национальная библиотека им. М.В. Чевалкова» Отдел краеведения и национальной библиографии ЛЕТОПИСЬ ПЕЧАТИ РЕСПУБЛИКИ АЛТАЙ Книжная летопись Летопись...»

«ИНСТИТУТ ГЕОГРАФИИ ИМ. В. Б. СОЧАВЫ СО РАН ИРКУТСКОЕ ОБЛАСТНОЕ ОТДЕЛЕНИЕ РГО к 70-летию Дня Победы У Ч АС Т Н И К И В ЕЛ И КО Й ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ВОЙНЫ СОТРУДНИКИ ИНСТИТУТА гЕОгРАфИИ Автор-составитель кандидат географических наук В.М. Парфенов Ответственный редактор доктор географических наук, профессор Л.М. Корытный Иркутск Издательство Института географии им. В.Б. Сочавы СО РАН УДК 947.085 ББК Т3(2)722 У90 Участники Великой Отечественной войны – сотрудники Института географии / Автор-составитель...»

«РАЗРАБОТКА РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО ПОВЫШЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОДУКЦИИ И ТОВАРА ПРЕДПРИЯТИЯ Ким Ю.Р. Дальневосточный федеральный университет (филиал г. Находка), Россия Научный руководитель: Заярная И.А. Дальневосточный федеральный университет (филиал г. Находка), Россия DEVELOPMENT OF RECOMMENDATIONS ABOUT INCREASE OF EFFICIENCY OF PRODUCT SALES AND GOODS OF THE ENTERPRISE Kim Yu.R. Far-Eastern Federal University(a branch in Nakhodka city), Russia Scientific leader: Zayarnaya I.A. Far-Eastern...»

«КОНТРОЛЬНО-РЕВИЗИОННАЯ КОМИССИЯ МУНИЦИПАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ЗАТО г. ОСТРОВНОЙ ПРИ СОВЕТЕ ДЕПУТАТОВ ЗАТО г. ОСТРОВНОЙ пл. Жертв Интервенции, 1, г. Островной, Мурманская область, 184640, тел./факс (81558) 5-00-39, e-mail: sovdep@gremih.mels.ru ОКПО 48205645, ОГРН 1025100712306, ИНН 5114090078, КПП 511401001 ОТЧЁТ О РЕЗУЛЬТАТАХ КОНТРОЛЬНОГО МЕРОПРИЯТИЯ «Проверка законности и эффективности использования средств бюджета ЗАТО г. Островной, направленных в 2014 году на расходы по оплате труда работников...»

«РОССИЙСКАЯ НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ПЛАН РАЗВИТИЯ И РЕКОНСТРУКЦИИ РОССИЙСКОЙ НАЦИОНАЛЬНОЙ БИБЛИОТЕКИ 2005-2015 годы Санкт-Петербург «Генеральный план развития и реконструкции Российской национальной библиотеки. 2005-2015 годы» определяет перспективы ее развития с учетом тенденций, сложившихся к началу ХХ1 в. в библиотечно-информационной сфере страны и мира. План представляет из себя комплексный документ, включает совокупность характеристик РНБ и условий ее функционирования, Концепцию...»

«Н. Х. Агаханов И. И. Богданов П. А. Кожевников О. К. Подлипский Д. А. Терешин ВСЕРОССИЙСКИЕ ОЛИМПИАДЫ ШКОЛЬНИКОВ ПО МАТЕМАТИКЕ 1993–2006 ОКРУЖНОЙ И ФИНАЛЬНЫЙ ЭТАПЫ Под редакцией Н. Х. Агаханова Москва Издательство МЦНМО УДК 51 ББК 74.200.58:22.1 Р76 Авторы: Н. Х. Агаханов, И. И. Богданов, П. А. Кожевников О. К. Подлипский, Д. А. Терешин Под редакцией Н. Х. Агаханова Издание осуществлено при поддержке Московского института открытого образования. Всероссийские олимпиады школьников по математике...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАРОДНОГО ХОЗЯЙСТВА И ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЫ ПРИ ПРЕЗИДЕНТЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ» Галичин В.А., Косарева С.И.Международный рынок образовательных услуг: основные характеристики и тенденции развития Москва-2014 Аннотация. В работе рассматриваются состояние и основные тенденции развития международного рынка образовательного услуг, интернационализации высшего образования, а...»

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тверской области Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тверской области в 2014 году» Тверь 2015 Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тверской области в 2014 году» Оглавление Введение... Раздел I....»

«ПРЕАМБУЛА Колледж основан в 1930 году. До 1991 года назывался «Ростовский автодорожный техникум». Приказом № 59-ор Государственного концерна «Росавтодор» от 06.08. 1991 года был переименован в «Ростовский автодорожный колледж». Приказом Федерального дорожного агентства от 07.12.2004г. № ОБ-130 переименован в «Федеральное государственное образовательное учреждение среднего профессионального образования «Ростовский-на-Дону автодорожный колледж». На основании приказа Федерального агентства по...»

«Организация Объединенных Наций A/HRC/WG.6/21/KIR/1 Генеральная Ассамблея Distr.: General 4 November 2014 Russian Original: English Совет по правам человека Рабочая группа по универсальному периодическому обзору Двадцать первая сессия 1930 января 2015 года Национальный доклад, представляемый в соответствии с пунктом 5 приложения к резолюции 16/21 Совета по правам человека* Кирибати * Настоящий документ воспроизводится в том виде, в котором он был получен. Его содержание не означает выражения...»

«Департамент лесного комплекса Кемеровской области ЛЕСОХОЗЯЙСТВЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ ПРОМЫШЛЕННОВСКОГО ЛЕСНИЧЕСТВА КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ Кемерово ЛЕСОХОЗЯЙСТВЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ ПРОМЫШЛЕННОВСКОГО ЛЕСНИЧЕСТВА КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ ЛЕСОХОЗЯЙСТВЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ ПРОМЫШЛЕННОВСКОГО ЛЕСНИЧЕСТВА КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ Приложение № к приказу департамента лесного комплекса Кемеровской области от 30.01.2014 № 01-06/ ОГЛАВЛЕНИЕ № Содержание Стр. п/п Введение Глава Общие сведения Краткая характеристика лесничества 1.1....»

«Список публикаций сотрудников Геофизического центра РАН 2005-2015 гг. Монографии 2005 год Фролов А.А., Толстов А.В., Лапин А.В., Зинчук Н.Н., Белов С.В., 1. Бурмистров А.А. Карбонатиты и кимберлиты (взаимоотношения, минерагения, прогноз). М.: «НИА-Природа», 2005. 540 с. Белов С.В., Фролов А.А., Ротфельд И.С., Коняев С.Н. и др. Сорок пять 2. лет поисков и открытий. CD-ROM, посвящённый Ботуобинской геологоразведочной экспедиции АК АЛРОСА. М.: «НИА-Природа», 2005, (700 мбайт). Тираж 1000 экз....»

«ЦЕНТР ПО САПРОПЕЛЮ Астрахань. 414018. ул. Ульянова. 67. Тел. +7 (908) 6132220 e-mail: danil@astranet.ru www.sapropex.ru www.saprex.ru ДОКЛАД САПРОПЕЛЬ – НОВЫЕ ПРОДУКЦИЯ, ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА, ОБОРУДОВАНИЕ И РЫНКИ СБЫТА Автор: Николай Бычек к.т.н. горный инженер, геотехнолог, гидрогеолог Тюмень САПРОПЕЛЬ. НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ПОИСКА, РАЗВЕДКИ, ИССЛЕДОВАНИЙ, ПРОЕКТИРОВАНИЯ, ДОБЫЧИ И ПЕРЕРАБОТКИ. ПРОДУКЦИЯ И ЕЕ РЫНКИ СБЫТА ЦЕНТР ПО САПРОПЕЛЮ Астрахань. 414018. ул. Ульянова. 67. Тел. +7 (908)...»

«Публичный доклад 2014-2015 Автономное дошкольное образовательное учреждение муниципального образования г. Долгопрудного детский сад комбинированного вида № 23 «Антошка» (АОУ детский сад № 23 «Антошка») Директор АОУ детского сада № 23 «Антошка» Г.В. Бодрая Содержание доклада разделы страницы 1.Общая характеристика учреждения 2. Особенности образовательного процесса.3. Условия осуществления образовательного процесса. 4. Результаты деятельности АОУ. 5. Кадровый потенциал. 6. Финансовые ресурсы АОУ...»








 
2016 www.nauka.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.