WWW.NAUKA.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, издания, публикации
 


Pages:   || 2 | 3 |

«эплеренон Под редакцией д.м.н. Скворцова А.А. д.м.н, ведущий научный сотрудник Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ИКК им.А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ Содержание ...»

-- [ Страница 1 ] --

монография

По ПрЕПараТУ

Инспра

®

эплеренон

Под редакцией д.м.н. Скворцова А.А.

д.м.н, ведущий научный сотрудник Отдела заболеваний миокарда

и сердечной недостаточности ИКК им.А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ

Содержание

Введение

1. Общие сведения: эпидемиология ХСН

2. Роль нейрогормонального каскада при ХСН

2.1 Значение блокады эффектов альдостерона при ХСН и необходимость

контроля феномена «ускользания» альдостерона

3. Современная терапия ХСН

3.1 Основные клинические исследования при ХСН (иАПФ)

3.2 Основные клинические исследования при ХСН (БРА)

3.3 Основные клинические исследования при ХСН (бета-адреноблокаторы)

3.4 Основные клинические исследования при ХСН (антагонисты альдостерона)

4. ИНСПРА® (эплеренон)

4.1 Физические и химические свойства

4.2 Фармакология

4.3 Фармакокинетика

4.3.1 Всасывание и распределение

4.3.2 Метаболизм и выведение

4.4 Клиническая эффективность

4.4.1 Исследование эффективности и выживаемости при применении эплеренона у больных с сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда

4.4.2 Плацебо-контролируемое клиническое испытание EMPHASIS-HF........ 47 4.4.3 Фармакоэкономика

4.4.4 Фармакоэкономическое исследование, проведенное в РФ

4.5 Безопасность

4.5.1 Противопоказания

4.5.2 Предупреждения

4.5.3 Меры предосторожности

4.5.4 Лекарственное взаимодействие

5. Дозы и способ применения

6. Полная инструкция по медицинскому применению

7. Список литературы

4 Введение Новые диагностические технологии и инновационные подходы в лечении в значительной степени расширяют возможности медикаментозной терапии сердечной недостаточности (СН), что позволяет врачам более эффективно контролировать клиническое состояние и функциональные возможности пациентов. Несмотря на эти достижения, заболеваемость и смертность больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) остаются высокими. Согласно данным Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACC/AHA), сердечная недостаточность является основной или сопутствующей причиной смерти у приблизительно 300 000 пациентов ежегодно1. Более того, за 90-е годы прошлого столетия количество госпитализаций, основной причиной которых являлась сердечная недостаточность, увеличилось почти двукратно – с 550 000 до 900 000 случаев1. Тяжелая сердечная недостаточность, соответствующая стадии D по классификации ACC/AHA или функциональному классу IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (подробное объяснение см. в разделе 2), остается одним из самых неблагоприятных медицинских состояний с наиболее высокой летальностью2.

Насущная необходимость появления в арсенале врачей новых лекарственных средств, способных спасать жизнь и быть безопасными в лечении больных ХСН, послужила причиной принятия компанией «Пфайзер» решения о добавлении в свой портфолио сердечно-сосудистого препарата ИНСПРА® (эплеренон). В ранее проведенном клиническом исследовании RALES было показано, что блокада эффектов альдостерона с помощью спиронолактона уменьшает смертность по любой причине среди больных ХСН. Тем не менее у многих пациентов терапия спиронолактоном сопровождалась развитием нежелательных явлений, ставших причиной отмены препарата3. В то же время в обширных доклинических исследованиях и в масштабном клиническом исследовании EPHESUS было показано, что высокоселективный антагонист альдостерона ИНСПРА® обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью, необходимыми для лечения пациентов с ХСН4. Эти данные побудили Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) ускорить регистрацию препарата ИНСПРА® для применения у пациентов с СН после острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Перед подробным описанием препарата ИНСПРА® изложены результаты фундаментального исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF, освещены основные патофизиологические аспекты ХСН.

Известно, что развитие какого-либо сердечно-сосудистого события из-за нарушенной функции сердца обязательно сопровождается компенсаторным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)5. Вследствие активации РААС повышается концентрация основных нейрогормонов, обладающих важными системными эффектами5.

В разделе 2 настоящей монографии подробно описан весь нейрогормональный каскад. Эффекты трех основных вазоконстрикторных нейрогормонов – ангиотензина, норадреналина и альдостерона – приводят к развитию выраженной эндотелиальной дисфункции, периваскулярному воспалению и ремоделированию сердца, что сопровождается дальнейшим прогрессированием ХСН5,6. В связи с появлением новых данных о возможностях селективной блокады минералокортикоидных рецепторов роль альдостерона нами дополнительно будет подробно обсуждаться в разделе 2.1.

Варианты лечения пациентов с ХСН обсуждаются в разделе 3. Наиболее широко используемыми группами лекарственных препаратов являются ингибиторы агиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) при непереносимости иАПФ и бета-адреноблокаторы. Эти основные средства терапии широко применяются клиницистами в повседневной практике и входят во все рекомендации вследствие их доказанной эффективности в снижении заболеваемости и смертности больных ХСН.

В разделе 3 представлены данные клинических исследований по каждому из представленных терапевтических классов препаратов. Другие рекомендованные средства терапии, такие как дигоксин и диуретики, используются в клинической практике только с целью уменьшения симптомов СН2.

В разделе 3.4 данной брошюры дано краткое описание ключевых клинических исследований, проведенных с антагонистами альдостерона. В исследовании по изучению Альдактона (RALES) было показано, что альдостерон играет важную роль при тяжелой сердечной недостаточности3. Результаты клинического исследования RALES также свидетельствовали о необходимости применения более селективных антагонистов альдостерона вследствие высокого риска развития гинекомастии в этом исследовании и, соответственно, высокой частоты прекращения терапии изза появления данного нежелательного события3. В то же время в фундаментальном Исследовании эффективности и выживаемости при применении эплеренона при сердечной недостаточности после инфаркта миокарда (EPHESUS) было показано, что препарат ИНСПРА® улучшал выживаемость, снижал смертность и частоту госпитализаций по сердечно-сосудистым (СС) причинам, не повышая при этом риск развития нежелательных явлений, связанных с половыми гормонами.

В исследовании EPHESUS, результаты которого представлены в разделе 4, применение эплеренона (ИНСПРА®) в комбинации с иАПФ/БРА и бета-адреноблокаторами сопровождалось значимым улучшением выживаемости, снижением смертности и частоты госпитализаций по СС-причине у больных СН после ОИМ4.

В разделе 4 также дана исчерпывающая информация о препарате ИНСПРА® с подробным изложением механизма действия и селективности при блокаде альдостерона, лекарственных взаимодействий, показаний к применению и клинической 6 эффективности. Согласно имеющимся на сегодняшний день сведениям, ИНСПРА® является единственным препаратом, способным дополнительно снижать смертность больных с СН после ОИМ, исходно находящихся на терапии иАПФ и бетаадреноблокаторами3,4.

Результаты исследования EPHESUS показали, что ИНСПРА® спасает жизнь пациентов с СН после ОИМ даже в том случае, когда больные получают комбинированную терапию иАПФ/БРА, бета-блокаторами, ацетилсалициловой кислотой и гиполипидемическими средствами4. Отличный профиль переносимости препарата ИНСПРА® облегчает его назначение Вашим пациентам с СН вследствие ОИМ с первых дней развития заболевания4.

Как и при применении других вариантов лечения СН, риск развития гиперкалиемии – основное потенциально возможное нежелательное явление у пациентов, находящихся на терапии препаратом ИНСПРА®4. В разделе 5 описаны принципы наблюдения за пациентами с целью снижения риска развития гиперкалиемии.

Настоящая монография предназначена для медицинских работников в качестве учебного пособия. Обзор основных положений развития СН, существующих вариантов терапии и результатов основных исследований представлен в первой части монографии. Во второй части содержатся информация, основные данные о препарате ИНСПРА® и полная инструкция по его медицинскому применению. Пожалуйста, прочитайте эту инструкцию перед началом терапии препаратом ИНСПРА® пациентов с СН после ОИМ.

1. Общие сведения: эпидемиология ХСН Актуальность проблемы ХСН оказывает огромное отрицательное экономическое влияние на здравоохранение вследствие прямых медицинских затрат на лечение и госпитализацию и косвенных затрат, связанных с длительной нетрудоспособностью и потерей работы.

В США за период с 1985 по 1995 г. ежегодное количество госпитализаций из-за ХСН увеличилось с 577 до 871 тысячи (СН – основной диагноз) и с 1,7 до 2,6 миллиона в случае, если диагноз СН являлся основной или сопутствующей причиной поступления больного на стационарное лечение 7. Более того, ХСН является ведущей причиной госпитализаций и в популяции Medicare 8. В целом ежегодные прямые затраты на лечение больных СН в США составляют до 24 миллиардов долларов9.

У пациентов с ХСН прогноз с течением времени ухудшается. Согласно данным Фрамингемского исследования, период наблюдения которого – более 5 лет, смертность среди больных ХСН (мужчин и женщин) в течение первого года составляет 17%, 30%

– через 2 года и 56% – через 5 лет10. В то же время у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью IV ФК (NYHA) смертность в течение первого года наблюдения может достигать 52% 8. В совокупности в США ХСН выступает в качестве основной или сопутствующей причины ежегодной гибели более чем 300 тысяч пациентов1.

Если же данный вопрос рассмотреть через призму половых различий, то значимость ХСН как важнейшей проблемы здравоохранения становится еще более очевидной. По данным уже упомянутого Фрамингемского исследования, для мужчин страдающих ХСН, медиана выживаемости составляет 1,7 года, а для женщин 3,2 года.

Если же провести анализ распространенности ХСН в зависимости от возраста, становится очевидным, что смертность от сердечной недостаточности от 4-х до 8 раз выше в более старших возрастных группах больных (рисунок 1)10. В таблице 1 показана частота встречаемости ХСН в зависимости от расы, пола и возраста.

Рисунок 1. Распространенность ХСН по полу и возрасту

–  –  –

С изменениями из AHA9 Что такое сердечная недостаточность?

Сердечной недостаточностью называется неспособность сердца перекачивать количество крови, достаточное для удовлетворения метаболических потребностей организма и доставки питательных веществ в ткани. Клинические проявления сердечной недостаточности представляют собой комплексный синдром, включающий такие симптомы, как утомляемость, одышка, ортопноэ, пароксизмальная одышка во время сна, никтурия, изменения психического статуса, отсутствие аппетита, боль в животе и многие другие. Безусловно, появление тех или иных симптомов СН в первую очередь зависит от тяжести заболевания. Развитие СН может произойти при любом заболевании сердца, нарушающем его способность к наполнению, расслаблению или опорожнению11.

Распространенность ХСН в значительной степени зависит от возраста. Начиная с возрастной когорты от 45 до 54 лет распространенность ХСН возрастает двукратно по сравнению с предыдущей возрастной группой. В итоге у пациентов в возрастной группе от 65 до 74 лет ХСН встречается в 8 раз чаще, нежели у больных моложе 45 лет12. Для стареющей популяции людей, появившихся на свет в США во время взрыва рождаемости, масштабы бремени этого заболевания для здравоохранения действительно устрашающие. Согласно существующим прогнозам, к 2030 году взрослая популяция в США, имеющая риск развития ХСН, увеличится двукратно

– до 70 миллионов с соответствующим увеличением частоты госпитализаций и необходимости проведения длительного лечения. Избежать этого можно будет только в том случае, если удастся разработать новые варианты терапии, позволяющие наряду со смертностью в значительной мере снизить и заболеваемость ХСН7.

Исследования сегодняшних дней указывают на необходимость как можно более раннего вмешательства, направленного на факторы риска, ведущие к развитию ХСН и ее необратимому прогрессированию.

Краткий обзор вариантов течения сердечной недостаточности Изначально сердечная недостаточность может протекать с минимальной симптоматикой, поскольку компенсаторным механизмам организма удается поддерживать сердечный выброс и кровоток в тканях на необходимом уровне. Когда эти механизмы более не способны компенсировать снижение работы сердца, наступает фаза декомпенсации и возникают структурные повреждения в различных органах и тканях. Несмотря на прогрессирование ХСН, многие пациенты не получают лечения вплоть до развития структурных повреждений, ведущих к возникновению определенных сердечно-сосудистых событий. При острой сердечной недостаточности серьезные структурные и функциональные нарушения возникают внезапно, отмечается значительное снижение сердечного выброса, что может осложниться даже развитием острого ИМ. При хронической сердечной недостаточности структурные и функциональные нарушения в сердце развиваются постепенно, что дает организму время для компенсации сниженной эффективности работы сердца11,13. В таблицах 2 и 3 представлены основные заболевания и факторы, способные привести к развитию ХСН, а также критерии, характерные для наличия систолической и/или диастолической дисфункции сердца.

Таблица 2. Причины, лежащие в основе ХСН

–  –  –

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) Артериальная гипертензия (АГ) Клапанные пороки сердца (особенно аортального и митрального клапанов)

–  –  –

Инфекции: вирусные (в том числе ВИЧ), бактериальные, паразитарные Заболевания перикарда Лекарственные средства (например, доксорубицин, циклофосфамид, кокаин) Злоупотребление алкоголем Заболевания соединительной ткани Инфильтративные заболевания (например, амилоидоз, саркоидоз, гемохроматоз, злокачественные новообразования)

Тахикардия

Обструктивная кардиомиопатия Нейромышечные заболевания (например, мышечная или миотоническая дистрофия, атаксия Фридриха) Метаболические нарушения (например, болезнь накопления гликогена 2-го типа [болезнь Помпе] и 5-го типа [болезнь МакАрдла]) Феохромоцитома Радиация Эндомиокардиальный фиброз

Эозинофильная инфильтрация эндокарда

Сердечная недостаточность с высоким выбросом (например, внутрисердечное шунтирование, атриовентрикулярная фистула, болезнь бери-бери, беременность, болезнь Паже, гипертиреоз, анемия) Послеродовая кардиомиопатия Идиопатическая дилатационная кардиомиопатия С изменениями из Shamsham и Mitchell

–  –  –

Х – наличие вероятно; количество Х отражает, насколько это характерно для данного вида дисфункции сердца; «–» – нехарактерно для данного вида дисфункции сердца.

* Особо значимы для дифференцирования систолической и диастолической дисфункций сердца при ХСН С изменениями из Shamsham и Mitchell14 Анамнез пациента, физикальное обследование и рентгенография органов грудной клетки не позволяют получить большого количества информации для дифференцирования систолической и диастолической дисфункций сердца. Тем не менее четкое определение наличия той или иной дисфункции сердца необходимо для разработки верной тактики лечения больного ХСН (см. рисунок 2)14. У пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) препаратами выбора являются и АПФ, бета-адреноблокаторы, дигоксин и диуретики1. В то же время у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ терапия зависит от причины, лежащей в основе заболевания. Если развитие диастолической дисфункции обусловлено наличием ИБС или АГ – целесообразным является применение бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов14.

–  –  –

Обратите внимание, что вероятность ангионевротического отека и почечной недостаточности увеличивается при применении иАПФ и БРА § Добавление милринона более предпочтительно у пациентов, уже получающих бета-блокаторы С изменениями из Shamsham и Mitchell У большинства пациентов с ХСН не наблюдается длительного непрерывного ухудшения симптомов заболевания, хотя общее состояние здоровья и функциональные возможности больных имеют тенденцию к ухудшению с течением времени.

Напротив, для ХСН характерной является вариабельность выраженности клинических проявлений с течением заболевания1. Например, изменения в питании или медикаментозной терапии оказывают выраженное влияние на функциональные возможности пациентов, что необязательно коррелирует с изменением сократительной функции ЛЖ. Как следствие, функциональный класс сердечной недостаточности пациента (NYHA) может часто меняться в течение короткого периода времени 1. При этом используемая терапия может оставаться без изменений у больных различных ФК ХСН. В таблице 4 представлен краткий обзор функциональных классов СН согласно NYHA.

Таблица 4. Классификация сердечной недостаточности по NYHA

–  –  –

С целью более полного описания факторов риска, связанных с ХСН, ACC и AHA, разработали альтернативную классификацию. Эта новая классификация более динамична и описывает факторы риска, связанные с ХСН в развитии. Классификация ACC/AHA по стадиям ХСН также учитывает тот факт, что терапевтические вмешательства, проводимые еще до возникновения дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) и/или появления первых симптомов, способны снизить заболеваемость и смертность по причине сердечной недостаточности. Классификация ACC/AHA, представленная в таблице 5, предполагает направить усилия врачей в первую очередь на лечение пациентов с бессимптомной СН1.

14 Таблица 5. Стадии сердечной недостаточности по ACC/AHA

–  –  –

Сердечная недостаточность также строго ассоциируется с наличием других заболеваний сердца и СС-факторов риска10. Как показано на рисунке 3, большинство пациентов с ХСН страдают АГ или ИБС либо имеют оба заболевания. Более того, 22% мужчин и 46% женщин, перенесших ИМ, теряют трудоспособность из-за развития ХСН в течение ближайших 6 лет9.

–  –  –

11% 15% 19% 7% 30% 37% 40% 40%

–  –  –

Внезапная сердечная смерть Многие пациенты, страдающие ХСН, умирают внезапно из-за развития фибрилляции желудочков. Внезапная сердечная смерть характерна для ХСН и встречается в 6-9 раз чаще, нежели в общей популяции9. Однако, как правило, прогноз во многом определяется природой лежащих в основе причин и осложняющих факторов, связанных с каждым конкретным случаем ХСН, так же как и с возможностью их эффективного лечения.

2. Роль нейрогормонального каскада при ХСН Гормональная регуляция объема жидкости в организме является ключевым фактором как при сохранной функции сердца, так и в условиях ХСН. Для понимания сути новых видов терапии ХСН, предваряя анализ результатов клинических исследований, целесообразно дать подробную характеристику нейрогормонального каскада. Особая роль в патофизиологии ХСН отводится трем нейрогормонам:

ангиотензину, норадреналину и альдостерону. Ангиотензин и альдостерон в совокупности составляют основу активности РААС. Повышение активности и взаимодействие этих и других нейрогормонов приводит к развитию застойных явлений в легких и периферическим отекам, которые в совокупности с дисфункцией ЛЖ составляют клинический синдром ХСН5.

В действительности активация РААС наблюдается у большинства больных ХСН.

В условиях ХСН не только повышается активность РААС, но и многократно возрастает значимость эффектов альдостерона – по сравнению с пациентами с нормальной функцией сердца5.

Перед обсуждением клинических проявлений негативных эффектов альдостерона целесообразно рассмотреть весь каскад РААС начиная с ренина. Каскад РААС подробно представлен на рисунке 4. Секретируясь в почках, ренин взаимодействует с ангиотензиногеном с образованием ангиотензина I, расщепление которого с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ведет к образованию ангиотензина II – наиболее мощного нейрогормона с выраженным негативным действием. Ангиотензин II обладает различными эффектами, включая вазоконстрикцию, задержку натрия почками и стимуляцию секреции альдостерона.

Также большая роль отводится ангиотензину II в развитии гипертрофии сердца и сосудов, их ремоделировании, что в свою очередь способствует развитию ХСН и другой сердечной патологии15.

–  –  –

СВ – сердечный выброс; ЧСС – частота сердечных сокращений; КДДЛЖ – конечно-диастолическое давление в левом желудочке; ЛЖ – левый желудочек; НС – нервная система; УО – ударный объем С изменениями из Behrenbeck et al 15 Длительная чрезмерная активация РААС при ХСН обладает выраженным патологическим действием, что сопровождается развитием различных клинических проявлений. Активация РААС вызывает избыточное увеличение внутри- и внесосудистого объема жидкости, стимулирует развитие фиброза в сердце, почках и других органах, что способствует дальнейшему прогрессированию ХСН. Неконтролируемая активность АПФ – лишь одна из составляющих патофизиологического процесса, лежащего в основе ХСН. Далее будет показано, что чрезмерная активация норадреналина и альдостерона также вносит негативный вклад в течение ХСН, что приводит к развитию повторных эпизодов декомпенсации симптомов сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти16.

Снижение сердечного выброса, влекущее за собой активацию РААС, сопровождается последующей активацией барорецепторов и симпатической нервной системы (СНС). В свою очередь барорецепторно-опосредованная активация СНС вследствие дисфункции ЛЖ является причиной развития тахикардии, вазоконстрикции артерий и вен с последующим увеличением пред- и постнагрузки на сердце. Также развиваются изменения в проведении бета-адренергического сигнала в сердце, что выражается в снижении плотности бета1-адренорецепторов, нарушении связи бета1- и бета2-адренорецепторов с нижележащими путями проведения сигнала, ведущем к выключению их из эффекторных механизмов. Увеличение локальной продукции в сердце и повышение концентрации норадреналина в системе кровообращения способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов. Помимо этого, норадреналин обладает прямым токсическим действием на клетки миокарда, что происходит вследствие перегрузки клеток кальцием и/или активации апоптоза кардиомицитов5.

Финальной недостающей составляющей в «пазле» РААС является клиническая манифестация длительной избыточной активности альдостерона. Уровень секреции альдостерона варьирует и составляет 100-175 мкг (277-485 нмоль/л) в сутки в случае потребления нормального количества натрия с пищей, увеличиваясь до уровня в 400-500 мкг (1100-1400 нмоль/л) в сутки у пациентов с ХСН. Снижение метаболического клиренса альдостерона является дополнительным важным фактором повышения концентрации альдостерона в крови больных ХСН. Альдостерон, действуя на клетки в дистальном отделе собирательных трубочек коркового вещества, увеличивает реабсорбцию натрия в почках при ХСН. Помимо развития гипокалиемии и гипомагниемии – классических эффектов, обусловленных взаимодействием с минералокортикоидными рецепторами (МР), альдостерон обладает другими нежелательными эффектами, играющими важную роль в патофизиологии ХСН. Клиническая манифестация этих эффектов включает в себя гипертрофию ЛЖ, ремоделирование коронарных и почечных сосудов, эндотелиальную дисфункцию, атеросклероз, нарушения ритма сердца (НРС) и внезапную смерть16.

2.1 Значение блокады эффектов альдостерона при ХСН и необходимость контроля феномена «ускользания» альдостерона Снижение чрезмерно повышенной активности альдостерона предотвращает потерю калия и магния в почках, увеличивает доступность норадреналина в миокарде, что уменьшает риск развития внезапной сердечной смерти больных ХСН3. При снижении концентрации альдостерона восстанавливается фибринолитическая активность, уменьшаются риск дальнейшего тромбообразования и вероятность развития повторного инфаркта6. Блокада рецепторов к альдостерону сопровождается уменьшением степени фиброза миокарда и риска развития повреждения сосудов, а также улучшением эндотелиальной функции в результате увеличения эндотелиальной биодоступности оксида азота3,6.

Применение иАПФ сопровождается увеличением уровня калия, что может со временем способствовать развитию феномена «ускользания» альдостерона. Ангиотензин II и альдостерон по механизму положительной обратной связи способствуют формированию устойчивости к иАПФ с развитием феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона при длительном применении иАПФ. В этом случае комбинация терапии иАПФ с блокадой рецепторов альдостерона ведет к уменьшению частоты развития ГЛЖ и снижению смертности 6. Как показано на рисунке 5, клинические данные предполагают развитие феномена «ускользания» альдостерона только при применении иАПФ.

Рисунок 5. Клинические свидетельства развития «ускользания» альдостерона при проведении терапии ХСН без антагониста альдостерона

–  –  –

Несмотря на то что терапия иАПФ сопровождается уменьшением концентрации ангиотензина II, иАПФ и БРА повышают концентрацию калия, тем самым стимулируя продукцию альдостерона.

С изменениями из Struthers6

3. Современная терапия ХСН Основной целью современной терапии ХСН является блокада ангиотензина как компонента РААС и СНС. Доказано, что блокада этих систем снижает заболеваемость и смертность у пациентов с ХСН5. Существует две важнейших цели, которые обусловливают применение различных классов лекарственных препаратов в терапии ХСН: (1) снижение заболеваемости и смертности и (2) уменьшение симптомов СН2. иАПФ (или БРА – в случае непереносимости иАПФ) и бета-адреноблокаторы рекомендованы в качестве стандартной терапии для достижения первой цели2. Показано, что длительное применение диуретиков и дигоксина позволяет достичь второй цели2, но прямых доказательств влияния этих групп препаратов на смертность не существует. Недавно получены новые клинические доказательства из исследования EPHESUS, которые свидетельствуют о том, что применение нового антагониста альдостерона, препарата ИНСПРА® (эплеренон), «сверх» оптимальной терапии приводит к дополнительному снижению смертности от всех причин и смертности от СС-причин/госпитализаций по поводу СС-заболеваний у больных с ОИМ и симптомами СН4.

Ингибиторы АПФ (или БРА) Основной механизм действия иАПФ заключается в блокаде превращения ангиотензина I в ангиотензин II, что сопровождается снижением артериального давления (АД), увеличением периферической вазодилатации и уменьшением преднагрузки на сердце5. В целом ряде клинических исследований было показано, что блокада ангиотензина при применении иАПФ (или БРА) снижает смертность и заболеваемость больных с сердечной недостаточностью. На сегодняшний день во всех основных современных руководствах рекомендовано назначение иАПФ как препарата первой линии лечения ХСН и БРА – у пациентов с непереносимостью иАПФ1,2.

Многие состояния или особенности образа жизни, связанные с повышенным риском развития ХСН, могут быть выявлены до появления у пациента структурных признаков заболеваний сердца. Поскольку раннее изменение этих факторов способно снизить риск развития ХСН, лечение таких пациентов является наиболее реальной возможностью уменьшения влияния ХСН на здоровье общества и отдельных граждан1.

Доказано, что иАПФ улучшают выживаемость у пациентов независимо от степени прогрессирования ХСН17. Никаких дополнительных преимуществ перед иАПФ у БРА в проведенных исследованиях продемонстрировано не было1. В идеальном случае терапия препаратами этих групп должна проводиться в дозах, соответствующих проведенным клиническим исследованиям (см. таблицу 6)17.

20 Таблица 6. Ингибиторы АПФ, применяемые для лечения сердечной недостаточности

–  –  –

С изменениями из Cohn17 Бета-адреноблокаторы Согласно основным современным руководствам рекомендовано рутинное применение бета-блокаторов для лечения ХСН1,2. Бета-адреноблокаторы имеют доказанную эффективность для лечения больных АГ, стенокардией и ИБС, а также после перенесенного ИМ18. У больных ХСН этот класс лекарственных препаратов показал выдающуюся эффективность в снижении смертности и заболеваемости, оказывая непосредственное влияние на патофизиологические основы заболевания. Основной механизм действия бета-блокаторов при ХСН заключается в блокаде нежелательных эффектов чрезмерной активации симпатической нервной системы18.

Эффективность применения бета-адренергической блокады была показана во множестве клинических исследований у больных с различной этиологией и тяжестью симптомов ХСН. Бета-адреноблокаторы следует применять у всех пациентов, находящихся в стабильном состоянии без симптомов выраженной задержки жидкости и не имевших декомпенсации симптомов СН в недавнем анамнезе, которая требовала проведения инотропной терапии. Существует несколько групп пациентов, у которых бета-блокаторы применять не следует или же они должны быть использованы с чрезвычайной осторожностью. Это больные с реактивными заболеваниями дыхательных путей, пациенты с сахарным диабетом и частыми эпизодами гипогликемии, а также больные с брадиаритмиями или внутрисердечными блокадами без имплантированного ЭКС18.

Антагонисты альдостерона Активность РААС у пациентов с ХСН повышена, что определяет усиление эффектов альдостерона по сравнению с больными, имеющими сохранную функцию сердца.

У пациентов с нормальной функцией сердца применение высоких доз минералокортикоидов вызывает первоначальное усиление задержки натрия почками с увеличением объема внесосудистой жидкости на 1,5-2 л. Однако в последующем задержка натрия почками прекращается, баланс натрия восстанавливается и отеки более не определяются. Такое ускользание минералокортикоидсвязанной задержки натрия объясняет, почему для первичного гиперальдостеронизма отечный синдром не характерен. Развитие данного феномена зависит, по крайней мере частично, от увеличения поступления натрия к месту действия альдостерона в собирательных трубочках 5.

В то же время у пациентов с ХСН описанного «ускользания» задержки натрия не происходит и натрий продолжает задерживаться в организме в ответ на действие альдостерона5. Блокада АПФ может сопровождаться кратковременным снижением секреции альдостерона, однако помимо ангиотензина существуют иные стимулы влияния на продукцию этого гормона19. В проведенных исследованиях было продемонстрировано быстрое возвращение концентрации альдостерона к уровню, близкому к началу терапии иАПФ6. В крупном клиническом исследовании EPHESUS у пациентов с СН после ОИМ было показано значимое уменьшение смертности по любой причине, так же как и СС-смертности/госпитализаций из-за СС-заболеваний, при применении селективного блокатора альдостерона эплеренона (ИНСПРА®) в дополнение к стандартной терапии иАПФ/БРА и бета-адреноблокаторами.

Дигоксин и диуретики Дигоксин непосредственно влияет на сократимость миокарда. Дигоксин не улучшает выживаемость больных ХСН, несмотря на уменьшение симптомов сердечной недостаточности у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40%15. Длительное применение дигоксина остается по-прежнему рекомендованным также ввиду недавно полученных данных, свидетельствующих о способности дигоксина ингибировать Na+/K+-АТФ-азу не только в сердце, но и в других тканях, что может иметь дополнительное положительное значение у больных ХСН1. Согласно данным исследовательской группы по сердечным гликозидам, в единственном долгосрочном клиническом испытании DIG применение дигоксина не сопровождалось снижением смертности у больных ХСН21.

Как и в случае с дигоксином, в большинстве исследований при ХСН пациенты находились на длительной терапии диуретиками. Однако долгосрочных исследований влияния диуретиков на смертность у больных ХСН не было проведено11. Назначение диуретиков происходит рутинно при появлении у пациентов первых признаков задержки жидкости, с последующим продолжением их применения в качестве одного из компонентов терапии ХСН1. Необходимость назначения пациентам петлевых диуретиков возникает при появлении признаков значительной перегрузки жидкостью, нарушении функции почек или неэффективности терапии тиазидными диуретиками15.

3.1 Основные клинические исследования при ХСН (иАПФ) SOLVD Исследование у больных с дисфункцией левого желудочка Исследователи SOLVD. Влияние эналаприла на выживаемость пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. N Engl J Med. 1991;325:293-30222.

Цель:

Определить, возможно ли при назначении терапии иАПФ эналаприлом добиться снижения смертности у пациентов с клинически выраженной ХСН и ФВЛЖ 35%.

Дизайн исследования:

• Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

• 2569 пациентов с ХСН и ФВЛЖ 35%, находящихся на стандартной терапии ХСН, за исключением иАПФ.

• Первичная конечная точка: смертность от всех причин.

Исходные характеристики:

• Средний возраст: 61 год.

• Средняя фракция выброса: 25%.

• Лекарственная терапия: дигоксин (67%), диуретики (85%), калийсберегающие диуретики (9%), бета-блокаторы (8%).

Результаты:

• Средний период наблюдения: 41 месяц.

• Смертность от всех причин: снижение относительного риска на 16% (р=0,0036).

• Различие по смертности было наиболее выраженным в первые 24 месяца наблюдения. В последующем количество летальных исходов в обеих группах было одинаковым.

• Смерть или госпитализации по поводу ХСН: снижение относительного риска на 26% (р0,0001).

Вывод:

Добавление эналаприла к стандартной терапии значимо снижает смертность и частоту госпитализаций по поводу ХСН у пациентов с клинически выраженной ХСН и ФВЛЖ 35%.

Терапия иАПФ (т.е. эналаприлом) у 1000 пациентов, идентичных популяции данного исследования, в течение 3-х лет предотвращает развитие до 50 случаев преждевременной смерти и 350 госпитализаций у больных ХСН.

CONSENSUS

Северо-Скандинавское исследование по изучению выживаемости при применении эналаприла Группа исследователей CONSENSUS. Влияние эналаприла на смертность при тяжелой хронической сердечной недостаточности. N Engl J Med. 1987;316:1429-143523.

Цель:

Изучить влияние иАПФ эналаприла на смертность больных тяжелой ХСН при добавлении к стандартной терапии по сравнению с плацебо.

Дизайн исследования:

• Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование у пациентов с тяжелой ХСН (IV функционального класса по NYHA).

• 253 пациента, находившихся на стандартной терапии сердечными гликозидами и диуретиками.

• Первичная конечная точка: смертность через 6 месяцев и причина смерти.

Исходные характеристики:

• Средний возраст: 71 год.

• Лекарственная терапия: сердечные гликозиды (93%), фуросемид (98%), спиронолактон (53%).

Результаты:

• Средний период наблюдения: 6 месяцев.

• Смертность от всех причин через 6 месяцев: снижение относительного риска на 40% (р=0,002).

• Смертность от всех причин через 1 год: снижение относительного риска на 31% (р=0,001) • Общая смертность: снижение относительного риска на 27% (р=0,003), преимущественно из-за 50%-ного снижения смертности вследствие прогрессирования ХСН в группе больных, принимавших эналаприл.

Вывод:

Добавление эналаприла к базовой терапии сопровождается значимым снижением смертности больных тяжелой ХСН.

3.2 Основные клинические исследования при ХСН (БРА) Val-HeFT Исследование валсартана при сердечной недостаточности Cohn JN, Tognoni G. Рандомизированное исследование блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана при хронической сердечной недостаточности.

N Engl J Med. 2001;345:1667-167524.

Цель:

Определить, возможно ли достичь дополнительного снижения заболеваемости и смертности у пациентов с ХСН при добавлении к стандартной терапии сердечной недостаточности БРА валсартана.

Дизайн исследования:

• Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое параллельное исследование.

• 5010 пациентов со стабильной ХСН II, III или IV ФК согласно NYHA, подтвержденной дисфункцией ЛЖ и ФВЛЖ 40%.

• В качестве стандартной терапии 93% пациентов принимали иАПФ и 35% – бетаблокаторы.

• Стартовая доза валсартана составляла 40 мг 2 раза в сутки с последующим увеличением каждые 2 недели до достижения целевой дозы, равной 160 мг 2 раза в сутки.

• Две первичные конечные точки: (1) смертность; (2) комбинированная конечная точка: смертность и заболеваемость (остановка сердца с успешной реанимацией, госпитализация по поводу ХСН или внутривенное применение положительных инотропных средств/вазодилататоров в течение 4-х часов без госпитализации).

Исходные характеристики:

• Средний возраст: 63 года.

• Средняя ФВЛЖ: 27%.

• Исходная терапия: иАПФ (93%), диуретики (86%), дигоксин (67%).

Результаты:

• Средний период наблюдения: 23 месяца.

• Смертность не различалась в обеих группах терапии.

• Применение валсартана сопровождалось снижением комбинированной конечной точки – смертности и заболеваемости больных ХСН – на 13% по сравнению с плацебо (р=0,009). Преимущественно эффект валсартана был связан с уменьшением частоты госпитализаций из-за ХСН на 24%.

• При проведении анализа по подгруппам валсартан имел преимущество в случае его комбинации или с иАПФ, или с бета-адреноблокатором, а также в качестве монотерапии.

• Однако применение валсартана в комбинации с иАПФ и бета-блокатором одновременно являлось нежелательным сочетанием у больных ХСН.

Вывод:

Присоединение валсартана к проводимой терапии сопровождалось значимым снижением комбинированной конечной точки – смертности и заболеваемости, а также улучшением клинических симптомов у больных ХСН. Однако выявление при дополнительном анализе негативного влияния на смертность и заболеваемость сочетанного применения валсартана с иАПФ и бета-адреноблокатором ставит под сомнение безопасность такой комбинации для лечения больных ХСН.

VALIANT

Валсартан при остром инфаркте миокарда Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. Валсартан, каптоприл или комбинация этих препаратов при инфаркте миокарда, осложнившемся сердечной недостаточностью и/или дисфункцией левого желудочка. N Engl J Med. 2003;349:1893-1906 25.

Цель:

Проверить гипотезу, что БРА валсартан, в качестве монотерапии или в комбинации с иАПФ каптоприлом, улучшит выживаемость по сравнению с доказанным режимом терапии иАПФ.

Дизайн исследования:

• Рандомизированное двойное слепое исследование в 931 центре, расположенном в 24 странах.

• В исследование были включены пациенты с острым ИМ, осложнившимся клиническими или рентгенологическими признаками СН и/или систолической дисфункции левого желудочка.

• 14 703 пациента были рандомизированы в группы монотерапии валсартаном, монотерапии каптоприлом или комбинации валсартана и каптоприла.

• Увеличение дозы препаратов проводилось в соответствии с клинической переносимостью до достижения целевых уровней через 3 месяца от начала терапии:

- Валсартан: с 20 мг 2 раза в сутки до 160 мг 2 раза в сутки

- Каптоприл: с 6,25 мг 3 раза в сутки до 50 мг 3 раза в сутки

- Комбинация: валсартан 20 мг 2 раза в сутки и каптоприл 6,25 мг 3 раза в сутки с последующим увеличением до 80 мг валсартана 2 раза в сутки и 50 мг каптоприла 3 раза в сутки.

• Проводилось два варианта оценки терапии: валсартан по сравнению с каптоприлом и комбинация валсартана и каптоприла по сравнению с монотерапией каптоприлом.

• Первичная конечная точка – смертность по любой причине (время до смерти).

Исходные характеристики:

• Средний возраст: 65 лет.

• Средняя ФВЛЖ: 35%.

• Терапия: иАПФ (39%), бета-блокаторы (70%), ацетилсалициловая кислота (91%), калийсберегающие диуретики (9%), другие диуретики (50%), статины (34%).

Результаты:

• Средний период наблюдения: 24,7 месяца.

• Смертность от всех причин и смертность в зависимости от любой причины были идентичны в трех группах терапии.

• Не было выявлено межгрупповых различий и по частоте развития вторичной конечной точки – смерти от СС-причин, повторного ИМ или госпитализации из-за ХСН.

• Комбинация валсартана и каптоприла не обладала дополнительными преимуществами по сравнению с монотерапией каптоприлом, но и не имела дополнительных побочных эффектов.

Вывод:

Валсартан в целевой дозе 160 мг 2 раза в сутки не был эффективнее каптоприла при применении в рекомендованных дозах в отношении увеличения выживаемости и снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных ОИМ, дисфункцией ЛЖ и СН.

Комбинация валсартана и каптоприла не обладала дополнительными преимуществами перед монотерапией каптоприлом, но и не имела дополнительных побочных эффектов.

3.3 Основные клинические исследования при ХСН (бета-адреноблокаторы)

CAPRICORN

Исследование применения карведилола для контроля выживаемости при дисфункции ЛЖ после инфаркта миокарда Исследователи CAPRICORN. Влияние карведилола на исходы у больных с дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда: рандомизированное исследование CAPRICORN. Lancet. 2001;357:1385-139026.

Цель:

Оценить эффективность длительного применения бета-адреноблокатора карведилола в снижении заболеваемости и смертности пациентов с дисфункцией левого желудочка, с симптомами или без наличия СН после острого ИМ.

Дизайн исследования:

• Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.

• 1959 пациентов с подтвержденным острым ИМ и ФВЛЖ 40% были рандмизированы в группы лечения карведилолом или плацебо через 3-21 день после развития симптомов заболевания.

• Две первичные конечные точки:

- смертность от всех причин,

- смертность по любой причине или госпитализация из-за СС-заболевания.

• Вторичные конечные точки: внезапная смерть и госпитализация из-за ХСН.

Исходные характеристики:

• Средний возраст: 63 года.

• Средняя ФВЛЖ: 33%.

• Терапия на момент рандомизации: иАПФ (98%), ацетилсалициловая кислота (86%).

Результаты:

• Средний период наблюдения: 1,3 года.

• Смертность от всех причин: снижение риска на 23% (р=0,031).

• Смертность от всех причин или госпитализация по поводу СС-заболеваний:

снижение риска на 8% (р=0,296).

• Внезапная смерть: снижение риска на 26% (р=0,098).

• Госпитализация по поводу ХСН: снижение риска на 14% (р=0,215).

28

Вывод:

Терапия карведилолом дает дополнительное преимущество в снижении смертности и развитии других крупных коронарных событий у пациентов с дисфункцией ЛЖ (с наличием СН или без нее) после острого ИМ. Абсолютное снижение смертности через 1 год составило 2,3%. Для сохранения одной жизни больного необходимо пролечить карведилолом 43 пациента в течение 1 года.

COPERNICUS

Проспективное рандомизированное исследование влияния карведилола на выживаемость

Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Влияние карведилола на выживаемость больных тяжелой хронической сердечной недостаточностью. N Engl J Med. 2001;344:

1651-165827.

Цель:

Оценить влияние бета-блокатора карведилола на выживаемость больных тяжелой ХСН.

Дизайн исследования:

• Масштабное проспективное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование.

• 2289 пациентов с тяжелой ХСН – наличие одышки или слабости в покое или при минимальной физической нагрузке не менее чем за 2 месяца до включения, а также ФВЛЖ 25%, несмотря на стандартную терапию диуретиками и иАПФ.

• Целевая доза карведилола составляла 25 мг 2 раза в сутки.

• Первичная конечная точка: смертность от всех причин.

• Вторичная конечная точка: комбинированная, риск смерти или госпитализации по любой причине.

Исходные характеристики:

• Средний возраст: 63 года.

• Средняя ФВЛЖ: 20%.

• Госпитализация по поводу ХСН в течение предыдущего года: 66%.

• Сопутствующая терапия: сердечные гликозиды (66%), диуретики (99%), иАПФ или БРА (97%), спиронолактон (20%).

Результаты:

• Средний период наблюдения: 10,4 месяца.

• Снижение риска смерти: 35% (р=0,0014 после поправки на промежуточные анализы).

• Снижение комбинированного риска смерти или госпитализаций по любой причине: 24% (р0,001).

Вывод:

Добавление карведилола к стандартной терапии приводит к значительному улучшению состояния больных тяжелой ХСН. Терапия карведилолом в течение 1 года 1000 пациентов, соответствующих по тяжести больным ХСН исследования COPERNICUS, предотвращает развитие ~ 70 преждевременных летальных исходов.

3.4 Основные клинические исследования при ХСН (антагонисты альдостерона) RALES Рандомизированное исследование Альдактона Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al, для исследователей Randomized Aldactone Evaluation Study. Влияние спиронолактона на смертность и заболеваемость больных тяжелой сердечной недостаточностью. N Engl J Med. 1999;341:709-717 3.

Цель:

Проверить гипотезу о том, что присоединение к проводимому лечению спиронолактона в дозе 25 мг в сутки может значимо снизить риск смерти по любой причине у больных тяжелой ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ, находящихся на стандартной терапии, включая иАПФ.

Дизайн исследования:

• Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.

• 1663 пациента, имевших ХСН III-IV ФК согласно NYHA и ФВЛЖ 35% за 6 месяцев до включения, находившихся на терапии иАПФ и диуретиками.

• Первичная конечная точка: смертность по любой причине.

Исходные характеристики:

• Средний возраст: 65 лет.

• Средняя ФВ ЛЖ: 25%.

• Препараты: петлевые диуретики (100%), иАПФ (94%), бета-адреноблокаторы (11%).

Результаты:

• Снижение риска смерти на 30% (р=0,001).

• Снижение риска смерти от сердечных причин на 31% (р0,001).

30 • Гинекомастия или боль в области грудных желез отмечены у 10% мужчин в группе спиронолактона.

• Средний период наблюдения: 24 месяца.

Вывод:

Присоединение спиронолактона к стандартной терапии, включающей иАПФ, значительно снижает заболеваемость и смертность у пациентов с тяжелой ХСН.

EPHESUS

Исследование эффективности и выживаемости применения эплеренона при сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда Pitt B, Remme W, Zannad F, et al, для исследователей Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study. Применение селективного блокатора альдостерона эплеренона у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда. N Engl J Med. 2003;348:1309-13214.

Цель:

Проверить гипотезу о том, что терапия антагонистом альдостерона эплереноном, селективно блокирующим минералокортикоидные рецепторы, снижает смертность по любой причине, смертность/госпитализации из-за СС-заболеваний у пациентов после острого ИМ, осложнившегося развитием систолической дисфункции ЛЖ и СН, получающих оптимальную лекарственную терапию.

Дизайн исследования:

• Многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

• 6632 пациента с подтвержденным диагнозом острого ИМ, ФВЛЖ 40% и клиническими симптомами СН.

• Две первичные конечные точки:

- смертность по любой причине

- смертность/госпитализации из-за СС-заболеваний.

Исходные характеристики:

• Средний возраст: 64 года.

• Средняя ФВ ЛЖ: 33%.

• Дни от развития ИМ до рандомизации: 7.

• Симптомы СН: 90%.

• Препараты: иАПФ (86%), бета-блокаторы (75%), диуретики (60%), ацетилсалициловая кислота (88%), статины (47%).

Результаты:



Pages:   || 2 | 3 |

Похожие работы:

«Научно-практический журнал основан в 1996 г. УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ Санкт-Петербургского имени В. Б. Бобкова филиала Российской таможенной академии № 1 (38) СОДЕРЖАНИЕ НОМЕРА РЕДАКЦИОННАЯ КОЛОНКА ИНТЕРВЬЮ Медведков М. Ю. РОССИЯ И ВТО: НЕПРОСТОЙ ДИАЛОГ ОРГАНИЗАЦИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ТАМОЖЕННОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ Зыбина Е. В. КОНЦЕПЦИИ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗВИТИЯ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ В ТАМОЖЕННЫХ ОРГАНАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ В УСЛОВИЯХ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА Соловьев В. В. ПРОВЕДЕНИЕ ТАМОЖЕННОГО КОНТРОЛЯ...»

«ISSN 1991-3494 АЗАСТАН РЕСПУБЛИКАСЫ ЛТТЫ ЫЛЫМ АКАДЕМИЯСЫНЫ ХАБАРШЫСЫ ВЕСТНИК THE BULLETIN НАЦИОНАЛЬНОЙ АКАДЕМИИ НАУК OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН OF THE REPUBLIC OF KAZAKHSTAN 1944 ЖЫЛДАН ШЫА БАСТААН ИЗДАЕТСЯ С 1944 ГОДА PUBLISHED SINCE 1944 АЛМАТЫ АРАША АЛМАТЫ НОЯБРЬ ALMATY NOVEMBER Вестник Национальной академии наук Республики Казахстан Бас редактор Р А академигі М. Ж. Жрынов Р е д а к ц и я а л а с ы: биол.. докторы, проф., Р А академигі Айтхожина Н.А.; тарих....»

«Совет при Президенте Российской Федерации по науке и образованию Координационный совет по делам молодежи в научной и образовательной сферах Дайджест новостей сферы науки и образования МАЙ 20 (по материалам сайта youngscience.ru) СОДЕРЖАНИЕ Новости... 2 Событие месяца: Состоялась встреча с коллективом Южного федерального университета... 2 Президент России: события, встречи, совещания с участием Главы государства. 4 Главные новости сферы науки, образования и технологий на сайте...»

«Создание сети птицефабрик на территории Северо-Казахстанской области Оглавление Список таблиц Список Диаграмм Список рисунков Список приложений Принятые сокращения Введение Методика исследования 1. Определение продукта 1.1 Виды домашней птицы 1.2 Описание продукции птицефабрик 2. Современное состояние мирового рынка продукции птицефабрик 2.1 Мировое производство мяса птицы и яиц 2.2 Мировое потребление мяса птицы и яиц 3. Государственное регулирование отрасли птицеводства 3.1 Законодательные...»

«Публичный отчет директора ГБОУ школы № 325 Рогозиной Ольги Борисовны за 2013-2014 учебный год Государственное бюджетное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная школа № 325 Фрунзенского района Санкт-Петербурга (далее – Образовательное учреждение) является общеобразовательной организацией. Место нахождения Образовательного учреждения: 192239, Санкт – Петербург, Альпийский переулок, д.5, к.2, литера А. Телефон: 8 (812) 773 43 32. E-mail: school325@edu-frn.spb.ru Официальный...»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ НАУЧНОЙ ИНФОРМАЦИИ ПО ОБЩЕСТВЕННЫМ НАУКАМ ПРИВАТИЗАЦИЯ В РОССИИ И ДРУГИХ СТРАНАХ СНГ СБОРНИК ОБЗОРОВ МОСКВА ББК 65.9(2) П 75 Центр научно-информационных исследований глобальных и региональных проблем Отдел глобальных проблем Ответственный редактор — академик В.А.Виноградов Ответственный за выпуск — Е.Л.Ушкова Приватизация в России и других странах СНГ: Сб. обзоров / РАН. ИНИОН. Центр науч.-информ. исслед. глоП 75 бал. и регион. пробл.; Отв. ред. В.А.Виноградов...»

«Муниципальное дошкольное образовательное учреждение «Детский сад №16 г. Черемхово» Россия, 665401, Иркутская область, г. Черемхово, ул. Дударского, д. Тел.: 8(39546)5-43E-mail: ygolek_16@mail.ru ПРОБЛЕМНО – ОРИЕНТИРОВАННЫЙ АНАЛИЗ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МДОУ №16 Г. ЧЕРЕМХОВО ЗА 2014-2015 УЧЕБНЫЙ ГОД Выполнение задач годового плана Условия реализации ООП ДО Методическая деятельность Сохранение и укрепление здоровья воспитанников Взаимодействие с социальными партнерами Цель анализа: определение уровня...»

«Общественное объединение “Белорусская ассоциация журналистов” СМИ в Беларуси Минск СОДЕРЖАНИЕ НАРУШЕНИЯ СВОБОДЫ ВЫРАЖЕНИЯ МНЕНИЯ В БЕЛАРУСИ В 2013 г. (обзор).. 3 ИЗМЕНЕНИЯ В ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВЕ. 5 НАРУШЕНИЯ ПРАВ СМИ И ЖУРНАЛИСТОВ, КОНФЛИКТЫ В СФЕРЕ СМИ.. 11 Судебные дела (кроме административного преследования). 11 Задержания журналистов, судебное административное преследование.. 17 Изъятие техники, повреждения, конфискация. 24 Угрозы в адрес журналистов и СМИ. 26 Предупреждения,...»

«dvv international Представительство зарегистрированного общества Obere Wilhelmstrae 32 • 53225 Bonn «Deutscher Volkshochschul-Verband e.V.» (ФРГ) в РБ Federal Republic of Germany пр-т Газеты «Правда», 11, 220116, Минск Tel.: +49 / 228-9 75 69-0 • Fax.: +49 / 228-9 75 69-55 Республика Беларусь info@dvv-international.de • www.dvv-international.de Тел./Факс: + 375 17 2079835 info@dvv-international.by • www.dvv-international.by Международные перспективы образования взрослых Целью публикуемых в...»

«Оглавление ПРЕЗИДЕНТ Путин подписал закон об упрощении приема в гражданство иностранцев-предпринимателей, работающих в РФ Рассчитать потребности в инженерных кадрах на десять лет вперед поручил глава государства. 5 Президент дал ряд поручений по защите интересов детей Путин внес законопроект о запрете иметь госслужащим зарубежные счета СОВЕТ ФЕДЕРАЦИИ ФС РФ Совет Федерации ратифицировал конвенцию о профсоюзах чиновников Совет Федерации одобрил запрет на завышение платы за студенческие...»

«РЕГИОНАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ТАРИФАМ КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ ПРОТОКОЛ заседания правления региональной службы по тарифам Кировской области №1 16.01.2015 г. Киров Беляева Н.В.Председательствующий: Мальков Н.В. Члены правлеВычегжанин А.В. ния: Троян Г.В. Юдинцева Н.Г. Кривошеина Т.Н. Петухова Г.И.Никонова М.Л. по вопросам электроэнерОтсутствовали: гетики Владимиров Д.Ю. по вопросам электроэнергетики Трегубова Т.А. Секретарь: Юдинцева Н.Г., Ивонина З.Л., УполномоченЗыков М.И., Муравьева А.С., ные по делам:...»

«Документ предоставлен КонсультантПлюс 21 ноября 2011 года N 323-ФЗ РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН ОБ ОСНОВАХ ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ ГРАЖДАН В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Принят Государственной Думой 1 ноября 2011 года Одобрен Советом Федерации 9 ноября 2011 года Список изменяющих документов (в ред. Федеральных законов от 21.11.2011 N 323-ФЗ, от 25.06.2012 N 89-ФЗ, от 25.06.2012 N 93-ФЗ, от 02.07.2013 N 167-ФЗ, от 02.07.2013 N 185-ФЗ, от 23.07.2013 N 205-ФЗ, от 27.09.2013 N 253-ФЗ, от 25.11.2013 N...»

«ISSN 2218-027 Брэсцкага ўніверсітэта Серыя Галоўны рэдактар: М.Э. Часноўскі Намеснік галоўнага рэдактара: К.К. Красоўскі ФІЛАСОФІЯ Міжнародны савет М.М. Громаў (Расія) ПАЛІТАЛОГІЯ А.М. Круглашоў (Украіна) Эдвард Ярмох (Польшча) САЦЫЯЛОГІЯ Рэдакцыйная калегія: Г.І. Займіст (адказны рэдактар) П.А. Вадап‘янаў В.М. Ватыль А.М. Грыгаровіч НАВУКОВА-ТЭАРЭТЫЧНЫ ЧАСОПІС Ч.С. Кірвель П.П. Крусь А.І. Лысюк Б.М. Ляпешка Выходзіць два разы ў год С.В. Рашэтнікаў Д.Г. Ротман Я.У. Скакун Заснавальнік –...»

«Министерство Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий «Итоги деятельности по развитию гражданской обороны, защите населения и территорий, совершенствованию системы антикризисного управления в 2014 году. Задачи на 2015 год» Заместитель Министра МЧС России генерал-лейтенант Степанов Владимир Викторович г. Москва – 2015 год Резонансные чрезвычайные ситуации в 2014 году Подтопление населенных пунктов на территории...»

«Положение о деятельности ФГБОУ ВПО «Ульяновская ГСХА ПД – выпускные квалификационные им. П.А. Столыпина» работы. Порядок организации, монитоСистема менеджмента качества ринга и защиты. Общие требования и правила оформления. Лист 1 СМК 04 – 229 -2014 Всего листов 44 Положение о деятельности ФГБОУ ВПО «Ульяновская ГСХА ПД – выпускные квалификационные раим. П.А. Столыпина» боты. Порядок организации, мониторинСистема менеджмента качества га и защиты. Общие требования и правила оформления. Лист 2...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная архитектурно-художественная академия» (ФГБОУ ВПО «УралГАХА») ОТЧЕТ О САМООБСЛЕДОВАНИИ федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная архитектурно-художественная академия» Екатеринбург, 2014 Содержание I. Аналитическая часть Цели...»

«РАЙОННОЕ СОБРАНИЕ МУНИЦИПАЛЬНОГО РАЙОНА «МЕДЫНСКИЙ РАЙОН» РЕШЕНИЕ от 27 марта 2014г. № 278 г. Медынь ОБ ОТЧЁТЕ ГЛАВЫ АДМИНИСТРАЦИИ МЕДЫНСКОГО РАЙОНА О РЕЗУЛЬТАТАХ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ АДМИНИСТРАЦИИ МЕДЫНСКОГО РАЙОНА В 2013 ГОДУ Заслушав и обсудив отчт Главы администрации Медынского района о результатах деятельности Администрации Медынского района в 2013 году (прилагается), Районное Собрание РЕШИЛО: 1.Признать работу Главы администрации Медынского района Козлова Н.В. по организации деятельности...»

«Управление ЗАГС Кабинета Министров Республики Татарстан Вестник ЗАГС Республики Татарстан № 1 (52) Март 2015 г. г. Казань Под редакцией начальника Управления ЗАГС Кабинета Министров Республики Татарстан ШАВАЛЕЕВОЙ АЛЬБИНЫ РАФАИЛЕВНЫ Составители: Б.Т. Хафизов, О.Н. Захаренко, Р.Р. Замалеева Отв. за выпуск – Э.И. ЧИТАЛИНА Заказ № 52 100 экз. Информация о результатах осуществления контроля и надзора, а также о состоянии дел в сфере государственной регистрации актов гражданского состояния в...»

«ИНФОРМАЦИОННО-ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР «ПАТЕНТ»КАТАЛОГ ИЗДАНИЙ И УСЛУГ на 1-е полугодие 2015 Срок окончания подписки 31 декабря 2014 г. Москва ОАО ИНИЦ «ПАТЕНТ» ПОРЯДОК ПРИОБРЕТЕНИЯ ИЗДАНИЙ И ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ УСЛУГ Цены на издания в Каталоге указаны на 1-е полугодие 2015 г. Для оформления подписки на интересующие Вас издания необходимо заполненный Бланкзаказ, подписанный руководителем и заверенный печатью (см. с. 3-4), направить вместе с копией платежного поручения (для индивидуальных подписчиков – с...»

«Vdecko vydavatelsk centrum «Sociosfra-CZ» Russian-Armenian (Slavic) State University Academia Rerum Civilium – Higher School of Political and Social Sciences CURRENT ISSUES OF MODERN SOCIO-POLITICAL PHENOMENA: THEORETICAL AND METHODOLOGICAL AND APPLIED ASPECTS Materials of the III international scientific conference on March 13–14, 2015 Prague Current issues of modern socio-political phenomena: theoretical and methodological and applied aspects: materials of the III international scientific...»








 
2016 www.nauka.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.