WWW.NAUKA.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, издания, публикации
 


«КЛИНИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ Р.М. Смолякова,1 Л.С. Яськевич, 2 Т.С. Касьянова 1 РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова,1 ГУО БелМАПО2, г. Минск Ключевые ...»

КЛИНИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

Р.М. Смолякова,1 Л.С. Яськевич, 2 Т.С. Касьянова 1

РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова,1

ГУО БелМАПО2, г. Минск

Ключевые слова: рак ободочной кишки, семейный аденоматозный

полипоз, наследственные синдромы.

Представлены литературные данные, касающиеся роли клинических,

молекулярных и генетических факторов в возникновении рака ободочной кишки. Описаны наиболее встречаемые наследственные формы предраковых заболеваний ободочной кишки, способствующие развитию злокачественных новообразований. Развитие такого направления, как онкогенетическое консультирование, является поводом для обучения навыкам консультирования практических врачей на кафедре онкологии ГУО БелМАПО.

CLINICAL, MOLECULAR AND GENETIC ASPECTS OF COLON

CANCER

R.M. Smolyakova1, L.S. Yaskevich2, T.S. Kasyanova1 Key words: colon cancer, familial adenomatous polyposis, hereditary syndromes.

The literature data are presented concerning the role of clinical, molecular and genetic factors in colon cancer origination. The most common hereditary forms of colon precancer conditions are described which promote the malignant neoplasm growth. The development of such a trend as oncogenetic consulting is a major cause for consulting skills training of practising doctors at the Oncology Chair of the State Educational Institution “Belarusian Medical Academy for PostGraduate Training”.

Ежегодно в мире регистрируется 10 млн новых случаев злокачественных новообразований и более 6,2 млн случаев смерти от этой патологии. Среди причин смертности она занимает одно из ведущих мест, что отражается на средней продолжительности жизни и размерах невосполнимых потерь населения, а также наносит значительный экономический ущерб [1]. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), онкологическая заболеваемость во всем мире возрастет за период с 1999 по 2050 г. с 10 до 24 млн случаев, а смертность – с 6 до 16 млн регистрируемых случаев.

В мире также ежегодно регистрируется около 800 тысяч вновь заболевших больных колоректальным раком, из них более половины (440 тысяч) умирает. Колоректальным раком в основном болеют люди пожилого возраста [2].

По данным МАИР, ожидаемое число смертных случаев от рака в 15 странах-членах Европейского Союза снизилось на 9% в период с 1995 по 2000 г. В 2000 г. было зарегистрировано 1 122 000 случаев смерти от рака в 25 странах-членах ЕС. Даже если повозрастные показатели смертности от рака останутся неизменными на уровне 2000 г., произойдет большое увеличение абсолютных чисел заболеваемости и смертности в обозримом будущем. Хотя общая численность населения будет оставаться примерно постоянной, сопоставимой с 2000 г., произойдет увеличение численности населения в возрасте старше 65 лет на 22%, а старше 80 лет – на 50%. С учетом прямой связи между риском заболевания раком и возрастом произойдет большое увеличение распространенности рака. В соответствии с демографическими прогнозами, при условии, что повозрастные показатели смертности останутся неизменными, абсолютное число смертных случаев от рака в 2015 г. возрастет до 1 405 000 [3].

До 5% РТК составляют наследственные раки, предрасположенность к которым передаётся по аутосомно-доминантному типу [4].

Важным фактором риска рака ободочной кишки являются наследственные синдромы: семейный диффузный полипоз (FAP-синдром), синдром Пейца-Егерса, синдром Гарднера, болезнь Тюрка и др. К предраковым заболеваниям толстой кишки относятся: единичные и множественные аденомы (полипы) толстой кишки, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона. Выявление полипов играет исключительно важную роль в предупреждении возникновения рака, так как рак толстой кишки чаще всего развивается из полипов, а не de novo [5]. Риск перерождения полипа толстой кишки в рак велик: при полипе размером менее 1 см - 1,1%, 1-2 см - 7,7%, более 2 см - 42%, в среднем - 8,7% [6].

FAP-синдром чаще всего сопряжён с мутацией в гене АРС, хотя сходные по клинической картине проявления могут вызываться повреждениями некоторых других генов, например MYH. Вторая группа наследственных РТК ассоциирована с так называемым синдромом наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC, hereditary nonpolyposis colorectal cancer). HNPCC-синдрому присуще существование фенокопий, т.е. наличие нескольких генов (hMLH1, hMSH2, hMSН, hMSH6, hPMS2), мутация в которых вызывает идентичные фенотипические отклонения. Все перечисленные гены отвечают за «мисматч» репарацию ДНК; их инактивация проявляется картиной так называемой «микросателлитной нестабильности» [4].

К факторам риска также относятся: возраст пациента старше 50 лет, ранее перенесенный рак органов женской репродуктивной системы и молочной железы, ранее перенесенный рак ободочной кишки.

Семейный аденоматозный полипоз – аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется наличием большого числа (100 и более) тубулярных и тубулярно-ворсинчатых аденом в толстой кишке с микроаденомами между ними, выявляемых при гистологическом исследовании. Его частота в популяции составляет 1 на 10 000 и около 1% среди всех колоректальных раков [7]. У носителей гена АРС риск заболеть составляет 50%. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу с пенетрантностью близкой к ста процентам. Экспрессивность при этом может варьировать количеством аденом - от единичных аденом до диффузного аденоматоза толстой кишки. Достаточно выражен и клинический полиморфизм, который проявляется в вариациях по возрасту манифестации заболевания, вероятности и срокам малигнизации аденом, тяжести течения заболевания [8].

Аденомы толстой кишки выявляются уже в юношеском возрасте и у большинства носителей гена АРС они появляются в возрасте до 40 лет.

Средний возраст развития колоректального рака у больных с семейным аденоматозом составляет 30-35 лет. Нередко у этих больных развивается первично-множественный синхронный рак толстой кишки.

Клинический интерес представляет не только число аденом в толстой кишке, их локализация, но и внекишечные проявления (десмоидные опухоли мягких тканей, остеомы костей, рак щитовидной железы, реже встречаются опухоли тонкой кишки, головного мозга, гепатобластомы). Риск этих опухолей значительно ниже, чем рак толстой кишки. Но об этом следует помнить, при проведении обследования родственников больных.

Риск развития злокачественных опухолей у этих больных в 18 раз выше риска в общей популяции [9]. В среднем рак у лиц с семейным аденоматозным полипозом развивается в возрасте 40 лет, т.е. на 20 лет раньше, чем в популяции. Заболевание обнаруживается лишь у 40% членов семьи. Могут наблюдаться также первично-множественные злокачественные опухоли, локализующиеся как в толстой кишке, так и вне ее. Наиболее часто из них встречаются рак щитовидной железы и рак молочной железы. Это указывает на необходимость периодического наблюдения за состоянием щитовидной железы и молочных желез у всех больных с семейным аденоматозным полипозом, а у всех больных молодого возраста с раком щитовидной железы необходимо исследовать толстую кишку с целью выявления семейного аденоматозного полипоза. Профилактическое удаление пораженной аденоматозом толстой кишки не гарантирует больных от развития рака в других органах, что свидетельствует о генетических нарушениях, ведущих к злокачественным новообразованиям. Следует отметить, что семейный аденоматозный полипоз может предшествовать развитию злокачественной опухоли или появляться через несколько лет после ее лечения [10]. В последние годы в литературе появляется все больше данных о том, что ген семейного аденоматозного полипоза может играть роль в развитии "спорадического" РТК [11, 12]. Обнаружение делеций в длинном плече 5 хромосомы при этих заболеваниях позволило описать их как "5q-синдромы" [13]. Спектр клинических проявлений семейного аденоматозного полипоза толстой кишки весьма вариабельный. Наряду с аденоматозом толстой кишки могут быть и другие внекишечные проявления, поражающие тонкую кишку, желудок, органы репродуктивной системы у женщин, кости [14].

Ряд авторов отмечает сходство семейного аденоматозного полипоза и синдрома Гарднера [15] и рассматривают последний как возможный вариант семейного аденоматозного полипоза.

Основанием для диагноза служит классическая триада: атония толстой кишки, кожные фибромы и эпидермоидные кисты. Нередко обнаруживаются костные аномалии (остеомы черепа, костно-хрящевые экзостозы, кортикальное утолщение трубчатых костей) аномальный прикус. Следует отметить, что внекишечные проявления весьма вариабельны и могут развиваться до появления атонии толстой кишки. Вероятность озлокачествления аденом при данном синдроме около 100%. Ассоциация между опухолями мозга и множественными аденомами толстой кишки может быть результатом двух различных герминальных дефектов: мутации гена АРС или гена, отвечающего за устранение дефектов пострепликативной ДНК.

Синдром Турко (возможно, вариант синдрома Гарднера) – редкий генетический синдром, который наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется сочетанием атонии толстой кишки с опухолями мозга.

Некоторые исследователи полагают, что синдром Турко - клинический вариант семейного аденоматозного полипоза, ген которых картирован в районе 5q21-22. Появились сведения, о возможном существовании в геноме другого гена полипоза толстой кишки, не связанного с семейным аденоматозным полипозом. Другие исследователи полагают, что синдром Турко – самостоятельное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования [16].

Синдром Пейтца-Егерса – наследуется также по аутосомнодоминантному типу с высокой пенетрантностью. В отличие от предыдущих синдромов полипы при данном заболевании представляют собой истинные гамартомы (возможны аденомы) и поражают все отделы желудочнокишечного тракта. Внекишечные проявления – пигментация слизистой оболочки губ, ротовой полости, а также ладоней, подошв и перианальной области, влагалища. Наиболее часто малигнизируются полипы желудка, толстой кишки. Описаны редкие случаи развития у больных с данным синдромом рака двенадцатиперстной кишки [17]. При синдроме ПейтцаЕгерса нередко отмечается сочетание различных опухолей женского полового тракта [18].

Ювенильный полипоз толстой кишки – еще одна наследственная форма заболевания толстой кишки. В то время как гамартомные полипы при синдроме Пейтца-Егерса наследуются по аутосомно-доминантному типу, тип наследования ювенильного полипоза остается недостаточно ясным.

Особый интерес исследователей к атонии толстой кишки объясняется следующими обстоятельствами:

1) стадийностью развития опухолевого процесса от дисплазии эпителия до рака;

2) высоким индексом малигнизации аденом, который увеличивается по мере нарастания степени дисплазии и их количества;

3) широким клиническим полиморфизмом заболевания - крайним проявлением "аденоматозной" болезни являются семейные аденоматозные синдромы;

4) частым сочетанием аденом и РТК, что нередко приводит к возникновению на этом фоне ПМРТК.

5) синдромы семейного аденоматоза являются интересной и прекрасной моделью для изучения канцерогенеза "in vivo", поскольку они включают все его этапы: гиперпролиферацию эпителия, аденому, аденокарциному и метастазы.

«Семейный рак толстой кишки». У 7-8% [16] больных с колоректальным раком и/или с одиночными и множественными аденомами толстой кишки в семьях также наблюдаются случаи злокачественных опухолей, однако их семейная история не соответствует критериям семейного полипоза или HNPCC и не укладывается в известные моногенные модели наследования. Такие семьи выделены в категорию «Семейный колоректальный рак». Наличие в семье более одного случая РТК может быть обусловлено генетическими факторами, факторами внешней среды или их совместным влиянием. Это группа мультифакториальных форм РТК.

Семейные случаи колоректального рака, не наследующиеся по менделевскому типу, имеют полигенное наследование и отличаются от других форм рака толстой кишки, которые обусловлены аутосомнодоминантным способом.

Риск развития колоректального рака тесно коррелирует с анамнестическими данными. Приблизительно половина случаев рака толстой кишки возникает спорадически без какой-либо семейной предрасположенности. С другой стороны, риск постепенно возрастает в зависимости от числа пораженных членов семьи, тяжести клинической картины (наличия первично-множественных злокачественных новообразований) и возраста проявления у них злокачественного новообразования.

Наиболее известной из наследственных форм колоректального рака является колоректальный рак (HNPCQ) наиболее частая форма колоректального рака, обусловленного наследственной предрасположенностью. Точная частота его в популяции не установлена. По различным данным на его долю приходится около 5-10% всех форм колоректального рака.

Первая семья с HNPCC (семья G) была описана американским патологоанатомом A.Warthin в 1913 году. В 1966 году Генри Линч открыл как бы повторно этот синдром, описав выявленные 2 семьи. На международном конгрессе (Амстердам, 1991 г.) было согласовано клиническое определение HNPCC или «синдром Линча». Амстердамские критерии включают: (1) наличие в семье не менее трех родственников первой степени родства с морфологически верифицированным диагнозом рака толстой кишки; (2) последовательное поражение двух поколений и, наконец, (3) хотя бы у одного из пораженных членов семьи колоректальный рак должен быть выявлен в возрасте моложе 50 лет.

Нередко, среди больных встречаются случаи синхронных или метахронных первично-множественных злокачественных новообразований.

В некоторых семьях (кроме синдрома Lynch I) может наблюдаться повышенный риск развития других форм рака (синдром Lynch II). К ним относятся рак эндометрия, молочной железы, яичников, желудка, тонкой кишки, переходно-клеточный рак верхних отделов мочевыделительного тракта.

Рак эндометрия это второй по частоте наиболее частый рак. Риск его развития для родственниц пробандов составляет в течение их жизни от 30% до 39%.

Недавние молекулярно-генетические исследования показали, что кумулятивный риск развития рака у родственника из семьи с наследственным неполипозным колоректальным раком в возрасте до 70 лет составляет 91% для мужчин и 69% для женщин. Риск заболеть раком толстой кишки для мужчин в 2 раза выше, чем у женщин (74% против 30%). Однако, у женщины риск развития рака эндометрия составляет 42%.

Наиболее характерным признаком HNPCC является нестабильность микросателлитных последовательностей. Микросателлиты – это короткие повторяющиеся последовательности ДНК с длиной повторяющегося элемента в диапазоне от 1 до 4 нуклеотидов, разбросанные по всему геному.

Функция их неизвестна. Эти последовательности (микросателлиты) особенно склонны к репликационным ошибкам.

Нарушения в микросателлитных регионах, выявляемые в ДНК из опухоли свидетельствуют о возможных дефектах в генах, ответственных за исправление ошибок репликации. Выявление микросателлитной нестабильности в сочетании с иммуногистохимическим анализом экспрессии белков генов, участвующих в репарации ДНК, является стратегией быстрой диагностики для пациентов, полностью соответствующих амстердамским критериям для HNPCC, с синхронными и метахронными злокачественными новообразованиями.

Подобное состояние генома характерно практически для всех новообразований, включая рак молочной железы, яичника, предстательной железы, желудка и т.д. Механизмы возникновения хромосомальной нестабильности изучены плохо; одним из инициирующих звеньев может служить мутация в гене BUB1. Альтернативный вариант патогенеза РТК подразумевает упомянутую выше микросателлитную нестабильность (microsatellite instability, MSI). ДНК подобных опухолей содержит огромное количество микромутаций, поражающих моно-, ди- и тринуклеотидные повторы (RER+, replication error phenotype); в то же время структура хромосом в MSI+ РТК остаётся достаточно интактной. В последнее время стали выделять новый тип патогенеза РТК, который проявляется в избыточном метилировании так называемых CpG островков (CpG island methylator phenotype, CIMP). Обозначение CpG применяется для пар цитозин-гуанин, расположенных последовательно на одной и той же цепи ДНК.

Цитозины, предшествующие гуанину, демонстрируют повышенную чувствительность к метилированию. Регуляторные (промоторные) области генов характеризуются накоплением большого количества CpG пар. Если последние подвергаются метилированию, то происходит угнетение транскрипции соответствующего гена. CIMP+ фенотип может ассоциироваться с MSI+ фенотипом, так как нестабильность баланса метилирования зачастую приводит к инактивации гена hMLHl [19, 20, 21].

Следует отметить, что РТК является идеальной моделью для изучения фундаментальных аспектов канцерогенеза. Для РТК в наивысшей степени характерна стадийность морфологической трансформации, которая, в свою очередь, обусловлена стадийностью накопления РТК-ассоциированных мутаций в онкогенах и супрессорных генах [22, 23, 24].

Патогенез РТК включает как активацию онкогенов, так и инактивацию супрессорных генов. Примерно в половине РТК отмечаются мутации в «горячих» кодонах гена K-RAS. Мутация K-RAS препятствует отщеплению фосфатной группы от кофактора данного белка, гуанозин-три-фосфата (ГТФ), т.е. нарушает механизм негативной ауторегуляции его активности. В результате мутированный K-RAS инициирует митогенный сигнал, что способствует безостановочному делению стволовых клеток кишечного эпителия. Наиболее известным супрессорным геном, вовлечённым в развитие РТК, является ген р53. Ген р53 отвечает за стабильное состояние генома; при возникновении повреждений ДНК происходит активация р53, что в конечном счёте приводит к суициду клетки-хозяина - апоптозу. Инактивация гена р53 позволяет клетке накапливать мутации, в том числе повреждения, которые активируют онкогены и инактивируют антионкогены. Мутации в гене р53, как правило, носят «точковый» характер, хотя могут наблюдаться и его делеции. С инактивацией гена р53 принято связывать частую встречаемость потерь гетерозиготности хромосомы 17р в РТК [24, 25].

Другим характерным для РТК повреждением является инактивации гена АРС, расположенного на хромосоме 5q. Ген АРС участвует в процессах клеточной адгезии и является составляющей сигнального каскада Wnt. В РТК с интактным АРС часто отмечается повреждение другого участника Wntкаскада – гена бэта-катенина. Перечисленные нарушения в конечном счёте приводят к активации транскрипции ряда онкогенов, например МУС и CCND1. Делеции хромосомы 18q раньше связывали с инактивацией супрессорного гена DCC. За последнее время к генам-кандидатам, расположенным в этом регионе, прибавились SMAD2 и SMAD4 [24, 25].

Особую группу составляют гены, отвечающие за процессы ангиогенеза, инвазии и метастазирования. В частности, перечисленным свойствам неопластического роста способствует продукция опухолевыми клетками так называемых матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinases, MMPs). Для прогноза РТК продемонстрировано неблагоприятное значение экспрессии ММР1, ММР2 и ММР9. Сходные ассоциации были обнаружены для протеазы другого семейства – uPA (urokinasetype plasminogen activator). К наиболее известным маркерам метастазирования относится гликопротеин CD44, выполняющий адгезивные функции, и, по-видимому, способствующий закреплению опухолевых клеток в анатомически отдалённых органах и тканях [26, 27].

В некоторых исследованиях установлено неблагоприятное прогностическое значение точковых мутаций в онкогене KRAS.

Аналогичные данные были опубликованы и для гена р53. В литературе имеются попытки связать клинические особенности РТК с экспрессией мембранных тирозин-киназ – рецептором эпидермального фактора роста EGFR (ERBB1/HER1) и его гомологом ERBB2/HER2. В отдельных работах наблюдалась взаимосвязь между экспрессией антиоапоптотического белка bcl-2 и относительно благополучным течением заболевания. Исследования, посвященные (клинической значимости амплификации и экспрессии онкогена с-myc дали взаимоисключающие результаты [27].

Методом выбора для выявления аденом и ранней диагностики рака ободочной кишки в этих семьях является фиброколоноскопия, позволяющая почти во всех случаях осмотреть всю толстую кишку. Это важно, поскольку 80% рака толстой кишки при синдроме HNPCC локализуется в ее проксимальных отделах. В тех случаях, когда невозможно по каким-то причинам осмотреть все отделы толстой кишки, необходимо выполнять ирригоскопию (двойное контрастирование) [15].

Определённую популярность получили биохимические и иммуногистохимические тесты, идея которых основывается на обнаружении скрытой крови в фекалиях пациента. Однако эти подходы не удовлетворяют потребностям клинической онкологии из-за низкой чувствительности и специфичности. Действительно, далеко не все РТК характеризуются кровотечением. С другой стороны, скрытое кровотечение может сопровождать многие неонкологические заболевания; более того, нарушение подготовительной диеты со стороны пациента, а именно, употребление в пищу кровь-содержащих продуктов (мяса), также приводит к ложноположительным результатам [28, 29].

Большие надежды возлагаются на использование достижений молекулярной медицины для ранней диагностики и скрининга РТК. Принцип соответствующих методик основывается на обнаружении в фекалиях ДНКмолекул, несущих РТК-ассоциированные мутации. Целесообразность данного подхода подкрепляется сведениями о повышенном слущивании опухолевых клеток в просвет кишечника, а также фактом уникальной чувствительности полимеразной цепной реакции (ПЦР), применяемой для идентификации ДНК-последовательностей [4].

Среди новых разработок, предназначенных для лечения РТК на основе идентификации молекулярных мишеней - ингибиторы мутированного супрессорного гена Р-53, васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), основного фибробластного фактора роста (GFGF), рецепторов эпидермального фактора роста, циклинзависимых киназ, матрикс металлопротеиназ и др. [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак толстой кишки – актуальная проблема из-за высокой заболеваемости и значительной смертности больных. С лечением этой формы рака связаны огромные экономические потери. Для устранения проблемы необходимо решить ряд социальных задач. Прежде всего это пропаганда здорового образа жизни и правильного питания, а также широкое внедрение в практику скрининга на рак толстой кишки в группах риска и соответственно ранняя диагностика рака.

В целом же развитие такого направления как онкогенетическое консультирование ставит перед здравоохранением ряд важных проблем.

Научные достижения в рамках онкологии, генетики и молекулярной биологии заставляют пересмотреть с новых позиций ряд уже установившихся подходов в отношении предупреждения развития этиологически гетерогенных злокачественных новообразований. Полученные за последние десятилетия доказательства существования наследственных форм злокачественных новообразований требуют организации специализированной медико-генетической службы, способной контролировать заболеваемость раком в семьях с помощью специфических профилактических мероприятий, основанных на генетическом консультировании. Для создания и эффективной работы начавших недавно функционировать во всех областных онкологических диспансерах кабинетах онкогенетического консультирования необходима тесная связь с практическими врачами, которые должны быть осведомлены об особенностях этого вида медицинской помощи. Это является, на наш взгляд, важной задачей преподавания на кафедре онкологии ГУО БелМАПО.

Список использованных источников:

1. Давыдов, М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. / ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. – М.: МИ А, 2004. – 256 с.

2. World Cancer Report. – Lyon: I.A.R. C. Press, 2003. – 352 p.

3. Boyle, P. Cancer incidence and mortality in Europe / P. Boyle, J. Ferlay // Ann. Oncol. – 2005. – Vol.16. – P.481–488.

4. Имянитов, Е.М. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака:

этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения / Практическая онкология. – 2005. – Т. 6, № 2. – С. 65–70.

5. Федоров, В.Д. Рак прямой кишки / В.Д. Федоров. – М.: Медицина, 1987. – 320 с.

6. Стирнс, М.В. Колоректальные новообразования: Пер. с англ. / М.В. Стирнс. – М.:

Медицина, 1983. – 256 с.

7. Bodmer, W.F. The HLA system: structure and function / W.F. Bodmer // J. Clin. Pathol. – 1987. – Vol. 40, № 9. – P. 948–958.

8. Giardiello, F.M. Sulindac and polyp regression / F.M. Giardiello // Cancer Metastasis Rev. – 1994. – Vol. 13, № 3-4. – P. 279–283.

9. Phenotypic variability of familial adenomatous polyposis in 11 unrelated families with identical APC gene mutation / F.M. Giardiello [et al.] // Gastroenterology. – 1994. – Vol. 106, № 6. – P. 1542–1547.

10. Familial rectocolonic polyposis, Gardner's syndrome and thyroid cancer: study of 2 cases / J. Delamarre [et al.] // Gastroenterol. Clin. Biol. – 1982. – Vol. 6, № 12. – P. 1016–1019.

11. Molecular analysis of APC mutations in familial adenomatous polyposis and sporadic colon carcinomas / S. Cottrell [et al.] // Lancet. – 1992. – Vol. 340, № 8820. – P. 626–630.

12. Phenotypic, cytogenetic, and molecular studies of three patients with constitutional deletions of chromosome 5 in the region of the gene for familial adenomatous polyposis / V. Lindgren [et al.] // Am. J. Hum. Genet. – 1992. – Vol. 50, № 5. – P. 988–997.

13. Cytogenetic and molecular characterization of marker chromosomes in patients with mosaic 45, X karyotypes / V. Lindgren [et al.] // Hum. Genet. – 1992. – Vol. 88, № 4. – P. 393–398.

14. Sohrabi, A.K. Spectrum of clinical manifestations of familial adenomatous polyposis / A.K.

Sohrabi, P. Nowzari // W.V. Med. J. – 1992. – Vol. 88, № 5. – P. 193–194.

15. Device to aid in exposure for liver resections / L. Herrera-Ornelas [et al.] // Am. Surg. – 1987. – Vol. 53, № 10. – P. 606–607.

16. Белев, Н.Ф. Роль генетических факторов в этиопатогенезе рака толстой кишки / Н.Ф. Белев // III съезд онкологов СНГ, Минск, 2004 г. – Минск: ОДО «Топик», 2004. – Ч. I.

– С. 64–70.

17. Is portacaval anastomosis still valid treatment for portal hypertension in alcoholic cirrhotic patients? / J. Paineau [et al.] // J. Chir. (Paris). – 1984. – Vol. 121, № 8-9. – P. 471–476.

18. Chen, K.T. Coexisting leiomyosarcoma and transitional cell carcinoma of the urinary bladder / K.T. Chen // J. Surg. Oncol. – 1986. – Vol. 33, № 1. – P. 36–37.

19. Bellacosa A Genetic hits and mutation rate in colorectal tumorigenesis: versatility of Knudson's theory and implications for cancer prevention // Genes Chromosomes Cancer. - 2003.

– Vol. 38. – P. 382–388.

20. Haydon A.M., Jass J.R Emerging pathways in colorectal-cancer development // Lancet Oncol. – 2002. – Vol. 3. – P. 83–88.

21. Kondo У., Issa J.P. Epigenetic changes in colorectal cancer // Cancer Metastasis Rev. – 2004. – Vol. 23. – P. 29–39.

22. Fearnhead N.S., Wilding J.L., Bodmer W.F. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis // Brit. Med Bull. – 2002. – Vol.64. – P. 27–43.

23. Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis // CelL – 1990. – Vol. 61. – P. 759–767.

24. Houlston R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer // Mol.

Pathol. – 2001. – Vol. 54. – P. 206–214.

25. Grady W.M.V., Markowitz S.B. Genetic and epigenetic alterations in colon cancer // Ann.

Rev. Genomics. Hum. Genet. – 2002. – Vol.3. – P 101–128.

26. Kohlenberg M.S., Sullivan J.M., Witmer D.D., Petretti N.J. Molecular prognostics in colorectal cancer // Surg. Oncol. – 2003. – Vol. 12. – P. 173–186.

27. Pasche A, Mulcahy M., Benson A.B. 3rd. Molecular markers in prognosis of colorectal cancer and prediction of response to treatment // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterology. – 2002. – Vol. 16. – P. 331–345.

28. Davies R.J, Miller R, Coleman N. Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis // Nat. Rev. Cancer. – 2005. – Vol. 5. – P. 199–209.

29. Muller O. Identification of colon cancer patients by molecular diagnosis // Dig. Dis. – 2003.

– Vol. 21. – P. 315–319.

30. Gallinger S. «Integration of molecular biology in the diagnosis and treatment of colorectal cancer». ASCO 2001, Education book, p. 325–329.




Похожие работы:

«монография По ПрЕПараТУ Инспра ® эплеренон Под редакцией д.м.н. Скворцова А.А. д.м.н, ведущий научный сотрудник Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ИКК им.А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ Содержание Введение 1. Общие сведения: эпидемиология ХСН 2. Роль нейрогормонального каскада при ХСН 2.1 Значение блокады эффектов альдостерона при ХСН и необходимость контроля феномена «ускользания» альдостерона 3. Современная терапия ХСН 3.1 Основные клинические исследования при ХСН (иАПФ)...»

«www.koob.ru Шаманизм: Архаические техники экстаза Мирча Элиаде Париж — 1964 Перевод: К. Богуцкий, В. Трилис. источник материала http://ln.com.ua/~sophya/webpublish.html.ru Предисловие. Глава первая. Общие замечания. Методы отбора. Шаманизм и мистическое призвание. Глава вторая. Инициационные болезни и сны. Глава третья. Обретение шаманского могущества. Глава четвертая. Шаманское посвящение. Глава пятая. Символика шаманского наряда и бубна Шаманизм в средней и северной Азии: I. Восхождение на...»

«А.С. Пушкин Стихи Не Для Дам СТЫДЛИВОСТЬ УГРЮМЫХ ДУРАКОВ Несколько слов к читателям Составляя эту книгу, я снова перечитал пушкинское Опровержение на критики и в который раз уже подивился элегантной иронии его ответов благовоспитанным ханжам и записным ревнителям нравственности, упрекавшим поэта в непристойности иных его сочинений. Не могу отказать в удовольствии себе и, надеюсь, читателям, привести весьма уместные, на мой взгляд, фрагменты Опровержения., ибо как это ни прискорбно, но и сегодня...»

«Приложение № 1 к Постановлению администрации Александровского района от..2015 г. № _ СХЕМА ТЕПЛОСНАБЖЕНИЯ МУНИЦИПАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ГОРОД АЛЕКСАНДРОВ ВЛАДИМИРСКОЙ ОБЛАСТИ ДО 2027 ГОДА (АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ПЕРИОД 2016-2018 ГГ.) Александров, 2015 СХЕМА ТЕПЛОСНАБЖЕНИЯ МУНИЦИПАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ГОРОД АЛЕКСАНДРОВ ВЛАДИМИРСКОЙ ОБЛАСТИ ДО 2027 ГОДА (АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ПЕРИОД 2016-2018 ГГ.) СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ 1. ОБЩАЯ ЧАСТЬ 1.1 Территория и климат 1.2 Существующее положение в сфере теплоснабжения 1.3...»

«2. Лаборатория СИСТЕМЫ ДВИГАТЕЛЯ 32 2. Лаборатория СИСТЕМЫ ДВИГАТЕЛЯ Изучение мехатронных систем обеспечивается компьютеризированными стендами. Мы предлагаем модульную систему стендов «МЕХАТРОННЫЕ СИСТЕМЫ ПОРШНЕВЫХ ДВИГАТЕЛЕЙ», в которой рабочие модули систем взаимодействуют с общим компьютеризированным модулем управления. Такой подход позволяет строить состав системы стендов под нужды заказчика и использовать мощный многофункциональный управляющий компьютеризированный модуль. Естественным...»

««УТВЕРЖДЁН» Годовым общим собранием акционеров ОАО «ТЯЖМАШ» Протокол от « 08 » июля 2009 г. ГОДОВОЙ ОТЧЕТ за 2008 год Открытого акционерного общества «ТЯЖМАШ» Самарская область, город Сызрань, улица Гидротурбинная, 13. ПРЕДВАРИТЕЛЬНО УТВЕРЖДЁН: Советом директоров ОАО «ТЯЖМАШ» Протокол от « 12 » мая 2009 г. Генеральный директор ОАО «ТЯЖМАШ» Трифонов С.Ф. Главный бухгалтер Мусина Р.К. 2009 год С труктура годового отчета Положение общества в отрасли Краткая характеристика отрасли Позиция ОАО...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАРОДНОГО ХОЗЯЙСТВА И ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЫ ПРИ ПРЕЗИДЕНТЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ» Великова Е.Е., Гуляева С.А, Корниенко Н.Ю., Постникова Н.Ю. Налоговая конкуренция между странами и объединениями стран на постсоветском пространстве Москва 201 Аннотация. Сегодня при повышающейся мобильности капитала и трудовых ресурсов между странами растет конкуренция за их привлечение. В...»

«Татьяна Юрьевна Степанова Все оттенки черного Серия «Детектив-триллер», книга 6 Текст предоставлен издательством «Эксмо» http://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=128844 Все оттенки черного: Эксмо; Москва; 2004 ISBN 5-699-00605-2 Аннотация Целая серия загадочных и кровавых убийств, обставленных со зловещей торжественностью средневекового ритуала, потрясает безмятежную дачную идиллию. Очаровательных дачниц Нину и Катю не оставляет подозрение, что убийцу нужно искать среди их респектабельных и...»

«Библиографический обзор книжной выставки Целевое назначение: пропаганда книги и чтения. Читательское назначение: дети младшего и среднего школьного возраста. Большой Приклон, 2011 Библиотекарь: Добрый день, ребята. Приятно с вами встретиться вновь. Сегодня мы с вами совершим увлекательное путешествие по Древнему миру. Приоткроем завесу тайны Шумеро-Аккадской цивилизации, прикоснемся к сокровищам фараонов Древнего Египта, посетим Древнюю Грецию, совершим небольшую экскурсию по Древней Руси....»

«Содержание ВВВЕДЕНИЕ 1 ОРГАНИЗАЦИЯ ТРУДА НА РАБОЧЕМ МЕСТЕ 1.1 Общая характеристика рабочего места и условий труда 1.2 Краткое описание объекта производства и характеристика технологического процесса 1.3 Характеристика и анализ существующей на производственном участке организации труда 1.4 Система обслуживания рабочего места 1.5 Определение уровня разделения и кооперации труда и его совершенствование. 2 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДОВ ИЗУЧЕНИЯ ЗАТРАТ РАБОЧЕГО ВРЕМЕНИ ДЛЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ОРГАНИЗАЦИИ...»

«Федеральное агентство по управлению государственным имуществом Отчет о деятельности за 2012 год МОСКВА 20 Оглавление Введение 1. Осуществление полномочий собственника в отношении акций, долей хозяйственных обществ с государственным участием в их капитале 2. Осуществление полномочий собственника в отношении имущества ФГУП и ФГУ 3. Осуществление полномочий собственника в отношении имущества, составляющего государственную казну Российской Федерации 4. Осуществление полномочий собственника в...»

«SAMOMUDR.RU АЮР КИРУСС «Ламарк и его эволюционные представления» ».1. Краткая биография Ламарка Ламарка. Ламарк,, чье полное имя звучит следующим образом Жан-Батист Батист-Пьер-Антуан де Моне, шевалье де Ламарк родился 1 августа 1744 года в Базентин-ле-Петит. Его Базентин отец носил баронский титул и был лейтенантом пехотных войск, будущий ий основоположник нового эволюционного учения стал одиннацатым ребенком в семье. Его отец хотел что бы сын стал свещенником и поэтому в молодости Ламарк был...»

«СОДЕРЖАНИЕ 1. Правда о капиталах и «управленческом таланте» Прохорова М.Д. /Михаила Дмитриевича/ стр. 3 – 36 2. Олигарх во Власть не прошёл, а вот «олигархические уши» в той же Власти стали явно длиннее (или кое-что об итогах президентских выборов 04.03.2012) стр. 37 – 91 3. ДОКЛАД о возможном варианте компенсации ущерба, причинённого Государству приватизацией крупнейших промобъединений в 90-х годах XX века, как альтернатива их национализации стр. 92 – 104 4. «ЛЮДИ ГИБНУТ ЗА МЕТАЛЛ» О...»

«РУКОВОДСТВО ГЛОБАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО КРИТЕРИЯМ МОНИТОРИНГ И ОЦЕНКА И ПРОЦЕССАМ ВАЛИДАЦИИ ЛПМР ВИЧ-инфекции и сифилиса ГЛОБАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО КРИТЕРИЯМ И ПРОЦЕССАМ ВАЛИДАЦИИ ЛПМР ВИЧ-инфекции и сифилиса WHO Library Cataloguing-in-Publication Data : Global guidance on criteria and processes for validation: elimination of mother-to-child transmission (EMTCT) of HIV and syphilis. 1.HIV infections prevention and control. 2.Syphilis – prevention and control. 3.Infectious disease transmission,...»

«Министерство Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий «Итоги деятельности по развитию гражданской обороны, защите населения и территорий, совершенствованию системы антикризисного управления в 2014 году. Задачи на 2015 год» Заместитель Министра МЧС России генерал-лейтенант Степанов Владимир Викторович г. Москва – 2015 год Резонансные чрезвычайные ситуации в 2014 году Подтопление населенных пунктов на территории...»

«Памяти классиков арктической топонимики, гидрографов Сергея Владимировича Попова и Владилена Александровича Троицкого. ВВЕДЕНИЕ Настоящая книга является значительно расширенным и дополненным вариантом двух предыдущих изданий «Имена на карте Российской Арктики» и «Арктический мемориал». Для получения дополнительной информации по зарубежным топонимам мною в библиотеках РГО и ВНИИОкеангеология были проанализированы все номера «The Geographical Journal» Британского Королевского географического...»

«Прозрачность и доступ к информации По мнению президента России Дмитрия Медведева, проблема коррупции в стране является одной из наиболее острых. При этом он не раз подчеркивал, что коррупция – угроза для любого государства, так как она снижает дееспособность страны, отражается на ее имидже, подрывает доверие граждан к власти, к тем проблемам, которыми власть должна заниматься, разлагает деловую среду. «Надо что-то делать, хватит ждать! Коррупция превратилась в системную проблему. Этой системной...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ПОЛОЖЕНИЕ О МЕЖДУНАРОДНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ КОМПЛЕКСА БГУ Утверждено приказом ректора БГУ №47-ОД от 09.02.2010 Минск 2010 ОГЛАВЛЕНИЕ Положение о международной деятельности комплекса Белгосуниверситета. 4 Список нормативных актов, регламентирующих международную деятельность по состоянию на май 2009 года Порядок заключения договоров о международном сотрудничестве с зарубежными университетами и партнерами Порядок...»

«МБОУ «Основная общеобразовательная школа №39» г. Калуги Руководитель МО: Жукова Е.В. Результаты государственной (итоговой) аттестации в 9 классах в 2013-2014 уч. году Предмет Отметки на экзамене в форме ЕРЭ Количество Сдавали «5» «4» «3» «2» Средний балл Сдали допущенных экзамен в по повторно на к ГИА форме многобальной удовлетвори ЕРЭ шкале тельную 9классников отметку Алгебра 1 2 4 Геометрия 1 2 4 Качество подготовки выпускников (Данные о результатах итоговых аттестаций выпускников в течение...»

«a MИ HoБ PHAУ К PoCClА I А И Ф Eд Е PAJI Ь HOЕ ocУ д д pg.lв Е HHoЕ Б Ю Д )GT} | oE г oБ PA3oв ATEл Ь HoЕ L{ PB| (Д EHи E )/ BЬ lс ш Eг o П FЮ о в с с и oHAл Ь Hoг o PA3oв AHи '| oБ ( BoPoHЕ ж с к и Й г oс y Д APс т BЕ HHЬ I Йy HИ в Е Pс и т Е TD Б oPи с oг л EБ с К и aи л и д л Й ( Б Ф Ф г Б oy в п o к BГ У ) yт в EPж д Aю 3 aв eд y ю щ aя к aф eд p o й Teo p и и И Meт o д И к ИHaЧ aл Ь Ho г o б p aз o Baн И я o И.И | 1я,т и б paт oв a. o% kL­ r/ ­ / 21'11.2О 14г PAБ o Ч AЯ п Po г PAMMA Ч...»








 
2016 www.nauka.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.