WWW.NAUKA.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, издания, публикации
 


«Термоспектроскопический неинвазивный измеритель концентрации глюкозы в цельной крови человека Кривенко С.С.*, Пулавский А.А., Литвин С.А., Меланка В.Е. Научно-производственный комплекс ...»

Термоспектроскопический неинвазивный измеритель концентрации глюкозы в

цельной крови человека

Кривенко С.С.*, Пулавский А.А., Литвин С.А., Меланка В.Е.

Научно-производственный комплекс «Биопроминь»

* e-mail: krivenkos@inbox.ru

1. Введение

Сахарный диабет – хроническое состояние организма, которое возникает, если

поджелудочная железа не может произвести достаточное количество инсулина или если

организм не в состоянии эффективно использовать выделяемый им инсулин. Инсулин – это гормон, который позволяет глюкозе как источнику энергии проникать в клетки тела.

Гипергликемия (повышенное содержание глюкозы), гипогликемия (пониженное содержание глюкозы) и связанные с этим нарушения обмена веществ в организме могут нанести серьезный ущерб практически всем системам организма, особенно нервной и кровеносной системам, что зачастую приводит к летальным исходам. По информации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) на 2000 год в мире насчитывалось 171 млн. диабетиков в мире, а прогноз на 2030 год – 366 млн. человек. По оценкам ВОЗ только в 2005 году от диабета умерло 1.1 млн. человек, причем половина смертей от диабета приходится на возраст больных до 70 лет[1]. Доклад ВОЗ о состоянии здравоохранения в мире за 2008 год был создан под эгидой первичной медико-санитарной помощи[4], к которой можно отнести и самодиагностику при помощи специализированных индивидуальных медико-технических средств.

Существуют две основные формы диабета:

- Диабет 1-го типа – организм людей с таким типом диабета либо не производит инсулин, либо производит его в недостаточных количествах.

- Диабет 2-го типа – организм людей с таким типом диабета не может использовать инсулин эффективно.

Кроме этого, существует третий тип диабета, гестационный, который развивается в некоторых случаях беременности, но обычно исчезает после беременности.

Для людей с диабетом 1-го типа ежедневные инъекции инсулина – это жизненная необходимость. Люди с диабетом 2-го типа могут управлять состоянием своего здоровья при помощи правильного образа жизни, однако прием пероральных препаратов и иногда ввод инсулина помогает им достичь хорошего метаболического баланса[2].

ВОЗ определила следующие основные мероприятия, направленные на диагностирование и лечение сахарного диабета[3]:

- контроль за умеренным содержанием глюкозы в крови;

- контроль за кровяным давлением;

- уход за ногами.

Очевидно, что контроль концентрации глюкозы в крови является первоочередной задачей, направленной на предупреждение осложнений, связанных с последствиями сахарного диабета. Существующие методы контроля концентрации глюкозы в крови являются инвазивными, т.е. требующими забора крови (как правило, капиллярной крови, взятой из пальца). Эти методы имеют ряд ограничений, основным из которых является болезненность проведения анализа. Кроме этого, существуют вероятность попадания инфекции в организм пациента и заражения заболеваниями, передающимися через кровь (СПИД, гепатит C и др.). Ежедневный прокол пальца создает неудобства в повседневной жизни, но это необходимо из-за опасности гипогликемии и впадения в кому. Более того, долговременное использование проколов пальца приводит к образованиям мозолей и ухудшению кровообращения, что затрудняет дальнейшее проведение самодиагностики.

Среднестатистический диабетик делает менее 2 тестов в день вместо рекомендуемых 4-7 раз. Неинвазивный метод определения концентрации глюкозы в крови является быстрой, безболезненной, безопасной и удобной альтернативой и позволяется обеспечить адекватный и регулярный контроль. На рынке представлено огромное множество инвазивных глюкометров. Американская диабетическая ассоциация[5] рекомендует более 50 видов измерителей концентрации глюкозы[6], однако среди них нет ни одного неинвазивного.

Существует ряд научных работ и патентов, решающих проблему неинвазивного анализа концентрации глюкозы крови при помощи спектроскопии оптической/ближней инфракрасной зон [11-13,17,26,28]. Однако все известные нам методы не содержат одновременного спектрофотометрического анализа двух и более точек бифуркации на теле человека. Более того, не учитывается ряд нелинейных зависимостей, характерных для биологических сред. Устройства зачастую сложны и содержат механические или движущиеся компоненты[11], что делает их непригодными для повседневной эксплуатации неподготовленными пользователями. Методы, которые используются для создания моделей, зачастую не содержат обоснования выбора нелинейных функций, выступающих в качестве базиса при построении прикладных моделей [20,27].

Указанные недостатки не позволили до настоящего времени создать бытовой неинвазивный глюкометр. Поэтому целью данной работы является разработка простого в эксплуатации неинвазивного измерителя концентрации глюкозы, основанного на последовательном анализе термостабилизированных спектров подмышечных точек бифуркации и поверхностей фаланг пальцев рук.

2. Поверхность кожи и ее оптические свойства

Неинвазивный анализ концентрации глюкозы в цельной крови может быть разделен на следующие группы[2]:

- подкожный анализ;

- кожный анализ;

- эпидермальный анализ;

- комбинированный анализ;

Особый интерес вызывает эпидермальный анализ, который возможно проводить, используя различные оптические методы, в том числе методы оптической и инфракрасной спектроскопии.

Используя теоретические и модельные представления, указанные в литературе, процесс взаимодействия фотонов света и биологической среды (кожи) может быть симулирован при помощи метода Монте-Карло[7] (рис.1).

Отметим, что спектроскопия оптической/ближней инфракрасной зон обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с другими методами неинвазивного анализа эпидермиса. К ним относится быстрота анализа, низкая себестоимость, неразрушающий характер воздействия, надежность и универсальность метода. Основой спектроскопии оптической/ближней инфракрасной зон является измерение поглощенной или отраженной электромагнитной энергии оптического и инфракрасного диапазонов на различных длинах волн. Эта энергия возникает в результате перехода электронов на более высокий вибрационный уровень при поглощении кванта оптической энергии.

Согласно квантовой теории Планка такой переход осуществляется только при определенных дискретных уровнях энергии. Первые гармоники молекулярных соединений типа «C-H», «O-H», «N-H» приходятся на средневолновой инфракрасный диапазон [8], т.е. на длины волн от 2.5 до 25 мкм. Проблема в том, что неинвазивный анализ растворов в этом диапазоне осложнен поглощением света водой, которая составляет более 50% крови. Эта трудность устраняется путем использования оптического и ближнего инфракрасного диапазона (0.4 – 1.3 мкм), где поглощение света водой значительно меньше. В этом диапазоне представлены, в основном, третьи гармоники вышеуказанных соединений, а также комбинированные колебания, представляющие собой сумму гармоник основных колебаний различных молекул.

Заметим, что кроме глюкозы в этом диапазоне также представлены и другие соединения, такие как: этанол, билирубин, гемоглобин, холестерол, креатин, электролиты и др.

Рисунок 1 – Модельное представление взаимодействия кожи и светового излучения Несмотря на то, что глюкоза поглощает энергию и в среднем, и в ближнем инфракрасных диапазонах, на этих же длинах волн поглощает энергию и ряд других соединений. Таким образом, не существует одной, специфичной только для глюкозы, длины волны, на которой наблюдается максимум поглощения. Анализу должен быть подвергнут весь спектр поглощения/отражения сложной жидкости (крови), представляющий собой суммарные интенсивности поглощения/отражения веществ, входящих в состав крови. Сложность состоит в том, как выделить концентрацию отдельного вещества (например, глюкозы) из спектра многокомпонентной жидкости, отягощенной, кроме этого, особенностями прохождения света сквозь кожный покров.

Многомерный анализ данных хорошо зарекомендовал себя в медицинской практике. Издание The Institute (IEEE) за декабрь 2009 года приводит в качестве примера раннюю диагностику рака при помощи таких математических методов[24].

До недавнего времени использование спектроскопии оптической/ближней инфракрасной зон было весьма ограничено из-за чрезвычайной сложности анализа спектров по сравнению с диапазоном средней и дальней ИК-области[9].

Эту проблему помогает решить многомерный спектральный анализ. В основе такого анализа лежат хемометрические методы. Они представляют собой прикладные решения, основанные на преобразовании Карунена-Лоева[10], известного в хемометрике как метод главных компонент (Principle Component Analysis, PCA). Особенностью такого преобразования является оптимальная декорреляция любых коллинеарных данных. Кроме этого, выходные величины этого преобразования концентрируют в себе максимум энергии сигнала, что чрезвычайно важно при поиске латентных зависимостей.

3. Получение термостабилизированного спектра и его обработка

Как известно, точка бифуркации в медицине означает место разделения трубчатого органа (в нашем случае, артерии) на 2 ветви одинакового калибра, отходящие в стороны под одинаковыми углами[14]. Ввиду особого термического баланса, наблюдаемого в таких точках, весьма интересным является спектр диффузного отражения поверхности кожи, наблюдаемый в диапазоне 0.4…1.1 нм. Для получения таких спектров мы использовали спектрофотометр фирмы Avantes [15] AvaSpec-2048-USB-2 с двумя различными источниками излучения: 10-ваттная галогеновая лампа и 35-ваттная ксеноновая лампа. В качестве основных точек бифуркации мы использовали правую и левую подмышечные впадины. Вспомогательными данными являются термостабилизированные спектры подушечек больших пальцев правой и левой рук. Не является принципиальным выбор типа пальца (большой, указательный, средний, безымянный или мизинец), но важным условием есть его (пальца) однотипность на обоих руках. Отметим, что в конечном устройстве для анализа будет использоваться не весь спектр, а лишь те длины волн, значимость которых будет получена в результате математического расчета. Получаемые спектры подмышечных впадин приведены ниже.

Рисунок 2 – Спектры левой и правой подмышечных впадин Получаемые спектры пальцев приведены ниже.

Рисунок 3 – Спектры поверхности больших пальцев левой (а) и правой (б) рук Для сравнения приведем график, на котором изображены теоретические спектры поглощения глюкозы, воды и меланина.

Рисунок 4 – Теоретические спектры поглощения глюкозы, меланина и воды в красном и ближнем инфракрасном диапазоне Очевидно, что полученные спектры подмышечных точек бифуркации и «пальцевые» спектры неоднозначно описывают последнюю зависимость. Для количественного анализа получаемых спектров уместно использовать многомерную калибровку.

Существует множество способов моделирования данных. Самый распространенный в хемометрике метод – метод главных компонент – оперирует с матрицей входных данных Х (в нашем случае, термостабилизированные спектры, ТСС).

Полученная в результате модель соответствует ковариационной/корреляционной структуре матрицы Х. Такой анализ удобен для качественной интерпретации данных, например, для указания зависимости ряда спектральных характеристик от возраста пациента. Для проведения количественного анализа необходимо ввести еще одну матрицу данных – матрицу откликов Y. Матрица Y – это матрица искомых в будущем переменных.

В нашем случае – это концентрация глюкозы в цельной крови. В обобщенном виде многомерная калибровка содержит две стадии: стадию калибровки и стадию предсказания[16]. Схематически это представлено на рисунках 5 и 6.

Рисунок 5 – Многомерное моделирование: стадия калибровки Рисунок 6 – Многомерное моделирование: стадия предсказания На стадии калибровки на основании матриц данных X(в нашем случае, ТСС) и Y(в нашем случае, клинический анализ крови на предмет концентрации глюкозы) строится основная модель. На стадии предсказания, используя новые значения матрицы X (ТСС) и основную модель, предсказываются новые значения матрицы Y, т.е. новые значения глюкозы (не используя клинический анализ крови).

Рассмотрим все этапы разработки математической модели анализа концентрации глюкозы:

1) Этап подготовки:

- сбор клинических данных – забор крови пациентов

- клинический анализ крови на предмет концентрации глюкозы

- измерение термостабилизированных спектров в соответствующих точках

- разделение всей совокупности спектров на две части – калибровочный набор и проверочный набор (дуплексный метод, метод Кеннарда-Стоуна, гистограммный метод)

- предобработка спектров (коррекция многократного рассеяния/стандартного отклонения, дифференцирование, нелинейная фильтрация)

2) Этап калибровки:

- выбор метода калибровки (PLS, RCR, non-linear PLS, Neural Networks)

- построение моделей в порядке возрастания сложности/увеличения числа факторов

- предсказание концентраций при помощи построенных моделей для калибровочного набора данных и сравнение результатов с референсными (клиническим анализом).

- идентификация выбросов и аномальных значений и их удаление

- рекалибровка моделей с удаленными выбросами

- оценка среднеквадратичных ошибок калибровки(RMSEC) и кроссвалидации для каждой модели. Построение зависимости сложности модели от среднеквадратичной ошибки для определения оптимального количества факторов (компонент) модели.

3) Этап проверки (валидации):

- предсказание концентраций при помощи построенных моделей для проверочного набора данных и сравнение результатов с референсными (клиническим анализом).

- оценка среднеквадратичных ошибок предсказания(RMSEP) для каждой модели. Построение зависимости сложности модели от среднеквадратичной ошибки для определения оптимального количества факторов (компонент) модели.

Необходимо отметить также несколько нюансов. Набор данных, как X, так и Y, должен охватывать все изменения, возможные в будущих измерениях. Так, если модель строилась для показаний концентрации глюкозы от 2 до 22 ммоль/л (от 36 до 396 мг/дл), то реальные значения менее 2 ммоль/л и более 22 ммоль/л не смогут быть адекватно предсказаны, т.е. экстраполяция противопоказана при использовании многомерной калибровки. Должны быть также учтены в модели такие особенности, как пол пациентов и цвет кожи, от которого существенно зависят кривые спектров. При этом важно разделять основные группы как светлокожих пациентов (пациентов славянского происхождения, франко-романского, финно-венгерского, арабского и пр.), так и темнокожих.

–  –  –

На этапе подготовки, после забора крови, производится измерение термостабилизированного спектра. Особенностью такого измерения является относительная нечувствительность к местоположению щупа в подмышечных впадинах и на пальцах за счет последующей температурной коррекции полученного спектра в диапазоне 0.4…1.1 мкм.. Эта коррекция, а также коррекция многократного рассеяния и фильтрация спектров при помощи нелинейных фильтров на основе дискретнокосинусного преобразования, являются последним звеном этапа подготовки. Процедуру температурной коррекции и коррекции стандартного нормального отклонения можно представить в виде:

–  –  –

где матрицы P и C – матрицы коэффициентов регрессии (матрицы нагрузок), E и F – матрицы остатков.

Если веса матрицы C не нормализованы, внутреннее линейное соотношение между матрицами T и U можно представить в виде:

–  –  –

Рисунок 8 - Архитектура нейронной сети на базе MLP Как известно, уникальность нейронной сети определяется функциями активации, которые являются характеристикой скрытого (hidden) уровня нейронной сети. Каждый узел скрытого уровня представляет собой нелинейную функцию, его размерность равна размерности входных данных. Выход j-го узла нейронной сети можно представить в виде:

–  –  –

Эвристическим путем нами было установлено, что оптимальной нелинейной функцией, хорошо интерполирующей присутствующие зависимости, является функция

Ферми (экспоненциальная сигмоида), имеющая вид:

–  –  –

Y A w, где A – матрица активации, элементы которой заполняются в соответствии с формулой (5);

w – матрица весов;

Y – матрица выходного уровня.

Веса w устанавливают так, чтобы минимизировать среднеквадратическую ошибку выходного уровня. Из-за того, что скрытый уровень представлен в единичном экземпляре, обучающая процедура нейронной сети сводится к проблеме линейной оптимизации.

Как было отмечено выше, целью PLS является минимизация дисперсии предсказания в результате максимизации ковариации данных X и Y-матриц.

Определим матрицу активации (с элементами, рассчитанными в соответствии с формулой 4) так, чтобы она содержала столько сигмоид, сколько образцов присутствует в тренировочном наборе. При этом центры нелинейных базисных функций будут определяться координатами объектов в калибровочном наборе данных. Результирующая симметричная матрица А будет содержать единицы на главной диагонали. Отметим, что размерность матрицы А не зависит от количества входных переменных, а зависит только от количества образцов в калибровочном наборе.

После построения матрицы применим классическую PLS к матрицам А и Y.

Согласно формулы (3) получим:

(7) Y TC F, где T – счета матрицы A Таким образом, счета матрицы А представляют собой линейную комбинацию сигмоид, максимизирующих ковариацию между A и Y.

Основными преимуществами данного подхода является трансформация нелинейных соотношений в линейную оптимизационную задачу, которая решается в каждом конкретном случае тем точнее, чем корректнее выбраны нелинейные базисные функции (в нашем случае – функций Ферми). Выбор наиболее подходящих базисных функций применительно к установлению спектральной корреляции поверхности кожи и концентрации глюкозы является нашей модификацией уже существующего метода[20].

Процедуры кросс-валидации и тестирования проверочного набора данных соответствуют классическим схемам.

Отметим, что математическую модель, полученную в результате вышеуказанных процедур, можно реализовать на небольших, но мощных микроконтроллерах, построенных на базе ядра ARM. Как показал предварительный расчет, вычислительная мощность таких процессоров должна быть не менее 70 MIPS для анализа, длящегося в течение 1 минуты. Использование таких аппаратных средств позволит создать автономное, портативное, компактное, интеллектуальное устройство, не требующее вмешательства пользователя.

4. Результаты работы прототипа и их анализ

К эксперименту были привлечены лица как страдающие диабетом 1и 2 типов, так и здоровые пациенты. Общее количество – 238 человек. Пол – мужской. Возраст пациентов изменялся от 16 до 77 лет. Средний возраст равнялся 43 годам. 38 пациентов были арабами, 22 были китайцами, остальные принадлежали к славянской и финно-венгерской группам. Важным замечанием является тот факт, что в ходе эксперименты не измерялся гематокрит. Концентрация глюкозы изменялась от 2 ммоль/л до 29 ммоль/л. Среднее значение концентрации глюкозы равнялось 7.1 ммоль/л. Пациенты были разбиты на две группы – калибровочную и проверочную – при помощи метода Кеннарда-Стоуна. В калибровочной группе было 166 пациентов, в проверочной – 72. Гистограммы распределения возрастов пациентов и значений концентрации глюкозы для каждой из групп приведены ниже.

–  –  –

Рисунок 11 - Гистограмма распределения глюкозы, полученной клиническим анализом у пациентов калибровочной (а) и проверочной (б) групп.

Среднеквадратическая ошибка предсказания RMSEP составила 1.34 ммоль/л. Для анализа клинической корректности полученных результатов использовались сетки ошибок Кларка и Паркса[21,22]. Кроме этого, производилось сравнение полученных оценок в соответствии с международными нормами создания глюкометров, а именно со стандартом ISO 15197:2003[23].

Анализ зависимостей, представленных на рис. 12, показывает, что 100% значений находятся в зонах A и B сеток Кларка и Паркса (для диабетиков 1 и 2 типов). Кроме этого, 87.5% результатов находятся в допустимых пределах согласно ISO 15197:2003.

Численные результаты для проверочной группы пациентов представлены в таблице 1.

В будущем планируется увеличить количество проанализированных пациентов с целью выравнивания неравномерностей исходных гистограмм распределения глюкозы и процентного соотношения возрастных групп, что улучшит модель. Кроме этого, удастся увеличить процент соответствия международным нормам с 87.5% до рекомендованных 95%. Дальнейшая работа по усовершенствованию методики и моделей, получаемых с ее помощью, будет состоять в оптимизации алгоритмов поиска выбросов, поиске лучших нелинейных базисных функций, анализу спектрального диапазона на предмет его процентного расширения или сужения. Особое внимание будет уделено работе и анализу каждого исследуемого пациента в течение продолжительного времени.

а)

–  –  –

В ходе работы была предложена методика неинвазивной оценки концентрации глюкозы в крови человека. Преимуществами метода является неинвазивность, безболезненность, возможность частого проведения анализа, простота в эксплуатации неподготовленным пользователем, что делает его пригодным для целей самодиагностики. Одним из лучших свойств является робастность в широком смысле этого слова – прибор относительно нечувствителен к расположению в точках измерения, компенсируя недостающие данные продолжительным анализом. Клинический анализ результатов показал их корректность – 100% результатов находится в допустимых пределах общепринятых сеток ошибок, 87.5% из требуемых 95% соответствуют требования стандарта ISO 15197:2003.

Перечень ссылок

1. http://www.who.int

2. Overview of Non-Invasive Optical Glucose Monitoring, Techniques Special Issue on Non-Invasive Glucose Monitoring with Optical Techniques, LEOS Newsletter, USA, pp. 2-27, April, 1998

3. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html

4. Primary Health Care now more than ever, Nonserial Publication, World Health Report 2008, World Health Organization, 2008, 139 p.

5. http://www.diabetes.org/living-with-diabetes/treatment-and-care/blood-glucosecontrol/blood-glucose-meters.html

6. Blood Glucose Meters, 2010 Consumer Guide, Diabetes Forecast, 2010, pp. 37-41

7. Heise H.M., Marbach R., Koschinsky Th., Cries F.A. Multivariate determination of blood substrates in human plasma by FT-NlR spectroscopy. In: Heise H.M., Korte E.H.,Siesler H.W., eds. Proceedings of the 8th Int. Conference on Fourier Transform Spectroscopy.

Proc SPIE 1992,1575:507-8.

8. Howard Mark and Jerry Workman, Jr, Chemometrics in Spectroscopy, Academic Press, 2007, 526 p.

9. T. Ns, T. Isaksson, T. Fearn and T. Davies, A User-Friendly Guide to Multivariate Calibration and Classification. NIR Publications, Chichester, UK, 2002, 344 p.

10. A. K. Jain, Fundamentals of Digital Image Processing, Prentice-Hall International, Inc., 1989.

11. US 2010/0016689 A1

12. US 2007/0249916 A1

13. US 7,039,447 B2

14. Manuel De Landa. A Thousand Years of Nonlinear History. New York: Zone Books.

1997, p. 14

15. http://www.avantes.com/

16. Eriksson L., Johansson E., Kettaneh-Wold N., Wold S. Multi- and Megavariate Data Analysis. Umetrics AB. 2001

17. http://www.medicalnewstoday.com/articles/6089.php

18. Beeb K.R., Pell R.J., Seasholtz M.B. Chemometrics – A Practical Guide. Wiley, 1998

19. Simon Haykin. Neural Networks: A Comprehensive Foundation (2 ed.). Prentice Hall, 1998.

20. B. Walczak, D.L. Massart / Analytica Chimica Acta 331, 1996, p.177-185

21. Clarke WL, Cox D, Gonder-Frederick LA, Carter W, Pohl SL: Evaluating clinical accuracy of systems for self-monitoring of blood glucose. Diabetes Care 10:622– 628,1987

22. Parkes, J.L.; Pardo, S.; Slatin, S.L.; Ginsberg, B.H.: A new consensus error grid to evaluate the clinical significance of inaccuracies in the measurement of blood glucose.

Diabetes Care 23:1143-1147, 2000.

23. International Organization for Standardization: In Vitro Diagnostic Test Systems – Requirements for Blood-Glucose Monitoring Systems for Self-Testing in Managing Diabetes Mellitus. ISO 15197:2003 (E). Geneva: International Organization for Standardization

24. The Institute, IEEE, Vol. 33, No. 4, December 2009

25. Chuah Zheng Ming, Raveendran, P. Poh Sin Chew. A comparison analysis between partial least squares and Neural Network in non-invasive blood glucose concentration monitoring system. Biomedical and Pharmaceutical Engineering, ICBPE '09, 2009, p. 1-4

26. Huber, D.; Falco-Jonasson, L.; Talary, M.; Stahel, W.; Stadler, N.; Dewarrat, F.; Caduff, A. Multi-sensor data fusion for non-invasive continuous glucose monitoring Information Fusion, 10th International Conference, 2007, p.1-10

27. Naqvi, S.R.; Saeed, M.; Azeemi, N. Analyzing Multivariate Calibration Techniques for Glucose Level Prediction in Non-invasive Human Tongue Spectra Biocomputation, Bioinformatics, and Biomedical Technologies, BIOTECHNO '08, 2008, p. 176 – 181

28. Ishizawa, H.; Muro, A.; Takano, T.; Honda, K.; Kanai, H. Non-invasive blood glucose measurement based on ATR infrared spectroscopy SICE Annual Conference, 2008, p. 321 - 324




Похожие работы:

«Doc 996 ФИНАНСОВЫЕ ОТЧЕТЫ И ДОКЛАДЫ ВНЕШНЕГО РЕВИЗОРА ЗА ФИНАНСОВЫЙ ПЕРИОД, ЗАКОНЧИВШИЙСЯ 31 ДЕКАБРЯ 2010 ГОДА ДОКУМЕНТАЦИЯ к 38-й сессии Ассамблеи в 2013 году МЕЖДУНАРОДНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГРАЖДАНСКОЙ АВИАЦИИ Doc 9969 ФИНАНСОВЫЕ ОТЧЕТЫ И ДОКЛАДЫ ВНЕШНЕГО РЕВИЗОРА ЗА ФИНАНСОВЫЙ ПЕРИОД, ЗАКОНЧИВШИЙСЯ 31 ДЕКАБРЯ 2010 ГОДА ДОКУМЕНТАЦИЯ к 38-й сессии Ассамблеи в 2013 году МЕЖДУНАРОДНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГРАЖДАНСКОЙ АВИАЦИИ Опубликовано отдельными изданиями на русском, английском, арабском, испанском,...»

«РЕЗУЛЬТАТЫ деятельности научной лаборатории за 2013 г. № Краткая Дата Состав научной Результаты деятельности научной лаборатории Название Руководител научной характеристика регистрации ь научной лаборатории Проведены заседания Совета лаборатории (18.02 13 лаборатор научной на Ученом лаборатории г., 17.06.13 г., 10.09.13 г.) (см. протоколы) лаборатории совете (ФИО) Научно-исследовательская деятельность t ИИ 1. лаборатории НаучноПротокол от Попова 1.Холопова Т. Г., Гуманита 1Л.Проектирование...»

«Бюджетного учреждения среднего профессионального образования Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Нижневартовский социально-гуманитарный колледж» Публичный доклад о результатах работы БУ «Нижневартовский социально-гуманитарный колледж» в 2012 году Нижневартовск УДК 377.5.02/.03(571.122-21)(042.3) ББК 74. П АВТОРЫ: Коробова Н. П., директор БУ СПО ХМАО-Югры «Нижневартовский социальногуманитарный колледж», к. п. н., заслуженный учитель РФ, Отличник народного просвещения Гурьева С. Л.,...»

«Министерство финансов Пензенской области Доклад о результатах и основных направлениях деятельности Министерства финансов Пензенской области на 2015-2017 годы 2014 год Содержание: Введение Раздел 1. Основные результаты деятельности в 2013 году Раздел 2. Основные направления деятельности на 2014 год и плановый период 2015-2017 годов. Приложения. Введение Доклад о результатах и основных направлениях деятельности Министерства финансов Пензенской области (далее – Доклад) на 2015-2017 годы...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» ВЕСТНИК МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ПГНИУ Сборник научных трудов Выпуск Пермь 2014 УДК 378:00 ББК 74.58:72 В 38 Вестник молодых ученых ПГНИУ [Электронный ресурс]: В 38 сб. науч. тр. / отв. редактор В.А. Бячкова; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. – Электрон. дан. – Пермь, 2014. – Вып. 4. –...»

«Геогрий Иосифович Чернявский Юрий Георгиевич Фельштинский Лев Троцкий. Большевик. 1917–1923 Серия «Лев Троцкий», книга http://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=4570487 Ю. Фельштинский, Г. Чернявский. Лев Троцкий. Большевик. 1917–1923: Центрполиграф; Москва; 2012 ISBN 978-5-227-03802-9 Аннотация Основанное на обширном массиве архивных, а также опубликованных документов, издание раскрывает деятельность Л. Троцкого во время революции 1917 года, Гражданской войны и в первые годы НЭПа. На посту...»

«Ассоциация Адвокатов России за Права Человека Доклад для Комитета Министров Совета Европы о пытках и нарушении ст.3 Европейской конвенции Российской Федерацией Мониторинг соблюдения Россией ст.3 Европейской конвенции за период 15 февраля – 31 июля 2012 г. Евгений Архипов Михаил Шилин Юлия Гусейнова Москва 2012г. РОССИЯ, МОСКВА,. НИЖНЯЯ СЫРОМЯТНИЧЕСКАЯ,.10,.9, 333 УЛ Д СТР ОФИС СОДЕРЖАНИЕ: 1. ВВЕДЕНИЕ _СТР.3 2. ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ПОНЯТИЯ И ПРЕДЕЛЫ ПРИМЕНЕНИЯ СТ.3 ЕВРОПЕЙСКОЙ КОНВЕНЦИИСТР.5...»

«А К А Д ЕМ И Я Н А У К С С С Р О Р Д ЕН А ДРУЖ БЫ НАРО ДО В ИНСТИТУТ Э ТН О ГРА Ф И И ИМ. Н. Н. МИКЛУХО-М АКЛАЯ СОВЕТСКАЯ Март — Апрель ЭТНОГРАФИЯ Ж УРН А Л ОСНО ВАН В 1926 ГО ДУ • ВЫХОДИТ 6 РАЗ в г о д СОДЕРЖАНИЕ Д. Д. Т у м а р к и н (Москва). Миклухо-Маклай и его наследие (к 100-летию со дня с м е р т и ) И И. З е м ц о в с к и й (Ленинград). Музыка и этногенез (Исследовательские. предпосылки, задачи, пути). И М. Ж о р д а н и я (Тбилиси).Народное многоголосие, этногенез и расогенез. А...»

«Л. И. К У Л А К О В А О СПОРНЫХ ВОПРОСАХ В ЭСТЕТИКЕ ДЕРЖАВИНА Эстетические взгляды Г. Р. Державина не менее сложны, чем его творчество, доныне порождающее взаимоисключающие точки зрения. В X I X в. о нем говорили как о представителе классицизма. Д. Д. Благой уже в 1930 г. увидел в «Фелице» «настоящую революцию в отношении к поэтике Ломоносова», «первые побеги художественного реализма», а в «оссиановских» образах «явный сдвиг от ломоносовского классицизма к роман­ тическим тенденциям начала X I...»

«Владимир Сергеевич Бушин Неизвестный Солженицын Москва, 2006 Владимир Сергеевич Бушин А. Солженицын — родоначальник того нравственного разложения, той деградации общества, которые обрушились сейчас на Россию Крупнейшие русские писатели, современники Александра Солженицына, встретили его приход в литературу очень тепло, кое-кто даже восторженно. Но со временем отношение к нему резко изменилось. А. Твардовский, не жалевший сил и стараний, чтобы напечатать в Новом мире новую вещь никому не...»

«Утверждаю Генеральный директор ЗАО Консалтинговая группа «Бизнес-КРУГ» _ С. А. Румова ОТЧЕТ ОБ ОЦЕНКЕ № 8/15 об определении рыночной стоимости объектов недвижимого имущества, расположенных по адресам: Красноярский край, г. Минусинск, ул. Тимирязева, д.14, пом. 318; Красноярский край, Шушенский р-он, пгт Шушенское, 2мкрн, д.20, пом. 105; Республика Хакасия, г. Черногорск, ул. Пушкина, д.5, помещение 21Н; Республика Хакасия, г. Черногорск, ул. Красных Партизан, д.19 Б ЗАКАЗЧИК: ОАО Банк...»

«ОTКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «ВЕРТОЛЕТЫ РОССИИ» УТВЕРЖДЕНО Предварительно утверждн Советом директоров Решением единственного акционера Общества Открытого акционерного общества «Вертолеты России» ОАО «ОПК «ОБОРОНПРОМ» Протокол № 7 от 28.05.2009 г. Протокол № 9 от 30.06.2009 г. ОГЛАВЛЕНИЕ I. Общие сведения об ОАО «Вертолеты России».. II. Положение ОАО «Вертолеты России» в отрасли и приоритетные направления его деятельности... III. Перспективы развития ОАО «Вертолеты России».. IV. Сведения об...»

«Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН УПРАВЛЕНИЕ БОЛЬШИМИ СИСТЕМАМИ Выпуск 58 СБОРНИК Ноябрь 2015 ТРУДОВ ISSN 1819-2467 Регистрационный номер Эл №ФС77-44158 от 09 марта 2011 г. Москва – РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова УПРАВЛЕНИЕ БОЛЬШИМИ СИСТЕМАМИ СБОРНИК ТРУДОВ Выпуск 5 Москва – 2015 УДК 519 ISSN 1819-2467 ББК 32.8 У 67 Управление большими системами / Сборник трудов. Выпуск 58. М.: ИПУ РАН, 2015. – 342 с. Дата опубликования:...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАРОДНОГО ХОЗЯЙСТВА И ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЫ ПРИ ПРЕЗИДЕНТЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ» Великова Е.Е., Гуляева С.А, Корниенко Н.Ю., Постникова Н.Ю. Налоговая конкуренция между странами и объединениями стран на постсоветском пространстве Москва 201 Аннотация. Сегодня при повышающейся мобильности капитала и трудовых ресурсов между странами растет конкуренция за их привлечение. В...»

«АСПИРАНТСКИЕ ЧТЕНИЯ ИГЛУ И.Л. Адилханян РЕПРЕЗЕНТАЦИЯ ПРЕДМЕТНОЙ СФЕРЫ КОРРУПЦИИ В КИТАЙСКОМ МЕДИЙНОМ СОЦИАЛЬНОМ ДИСКУРСЕ Статья посвящена выявлению репрезентаций явления коррупции в китайском социальном дискурсе, представленном в медийном коммуникативном пространстве. Устанавливается, что репрезентация феномена коррупции основана на аксиологической параметризации. Ключевые слова: дискурс; аксиологическая параметризация; социальный дискурс; китайский медийный социальный дискурс; позиция;...»

«НШС ГА-86 Лист регистрации изменений № Номер документа и дата утверждения Дата изменени изменения внесения я изменения и подпись 1. Приказ Министра ГА от 24 июня 1986 г. № 147 Изменения внесены 2. Указание Министра ГА от 13.09.86 г. № 608/У-1. Изменения внесены 3. Приказ Министра ГА от 04.08.87 г. № 190. Изменения внесены 4. Приказ Министра ГА от 15.07.88 г. № 116. Изменения внесены 5. Приказ Министра ГА от 11.09.91 г. № 225. Изменения внесены 6. Приказ Директора Департамента воздушного...»

«Принято решением Учёного совета Института прикладной математики и информационных технологий «» _ 2014 г. КОНЦЕПЦИЯ развития Института прикладной математики и информационных технологий на 2014 – 2018 годы Содержание 1 Общая информация об Институте прикладной математики и информационных технологий БФУ 3 им. И.Канта. SWOT-анализ 2. Миссия, стратегическая цель, основные задачи и организационная структура 7 3. Основные целевые индикаторы Концепции развития Института прикладной математики и...»

«1947 г. УСПЕХИ ФИЗИЧЕСКИХ НАУК Т. XXXII, вып. 4 ПРЕДЕЛЫ ПРИМЕНИМОСТИ НЕКОТОРЫХ ПРИБЛИЖЁННЫХ МЕТОДОВ, УПОТРЕБЛЯЕМЫХ В АРХИТЕКТУРНОЙ АКУСТИКЕ По поводу статьи Морза и Болта «Звуковые волны в помещениях»4) Л. Бреховских Фундаментальный обзор Ф. Морза и Р. Болта в одной своей части нуждается в некоторых дополнениях. В нём не выяснен такой принципиальный вопрос, как пределы применимости геометрической акустики, хотя автору об этом говорят немало. Этот вопрос, повидимому, вообще никем ещё не был...»

«Организация Объединенных Наций A/HRC/30/5 Генеральная Ассамблея Distr.: General 20 July 2015 Russian Original: English Совет по правам человека Тридцатая сессия Пункт 6 повестки дня Универсальный периодический обзор Доклад Рабочей группы по универсальному периодическому обзору Малави Приложение к настоящему докладу распространяется в том виде, в каком оно было получено. GE.15-12190 (R) 140815 170815 *1512190* A/HRC/30/5 Содержание Стр. Введение............................»

«Ник. Горькавый Теория катастрофы Астровитянка – 2 Рыжий Тигра «Теория катастрофы»: АСТ / Астрель-СПб; Санкт-Петербург; 2009 ISBN 978-5-17-059662-1, 978-5-9725-1532-5 Аннотация Серия «Фантастика настоящего и будущего» Девушка с хрустальными волосами спасает мир! Так можно было бы озаглавить эту книгу, продолжение романа «Астровитянка». Но всё намного сложнее. Никки — редчайший случай соединения острого ума, необъятной эрудиции (посредством «встроенного» компьютера), сверхскорости и...»








 
2016 www.nauka.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.