WWW.NAUKA.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, издания, публикации
 

«Сартаны при артериальной гипертензии: одним препаратом поражаем две мишени. Телмисартан при артериальной гипертензии: одним препаратом поражаем две цели Давыдова И.В. Кафедра ...»

Сартаны при артериальной гипертензии: одним

препаратом поражаем две мишени.

Телмисартан при артериальной гипертензии: одним

препаратом поражаем две цели

Давыдова И.В.

Кафедра кардиологии НМАПО им. П.Л.Шупика

Ключевые слова: телмисартан, фармакокинетика, фармакодинамика, лечение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) уже много лет находятся на первом месте

в структуре смертности взрослого населения Украины и мира. По предварительным

прогнозам, общее количество смертей от ССЗ к 2020 г. составит около 25 млн. К этому же году сердечно-сосудистые заболевания прогнозируются и как ведущая причина утраты трудоспособности (20).

Одной из новых глобальных целей ООН, провозглашенных во время 67-й Генеральной Ассамблеи в сентябре 2011 г., является снижение смертности от неинфекционных заболеваний в мире на 25% к 2025 г. Эта цель может быть достигнута только в случае снижения СС-смертности на 40%, поскольку значимое снижение уровня смертности от онкологических заболеваний и СД в ближайшей перспективе представляется весьма затруднительным (11).

Ведущая роль в снижении СС-смертности принадлежит не высокотехнологичным методам лечения СС-заболеваний (их вклад составляет 25-55%), а профилактике и коррекции факторов риска (вклад - 45-75%).

На начальном этапе развития прогностически неблагоприятные заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), сахарный диабет (СД) представлены лишь факторами риска (ФР), которые в дальнейшем запускают кардиоренальный континуум. К наиболее значимым факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний относятся дислипидемия, высокий уровень артериального давления (АД), СД 2 типа и ожирение (16).

Как известно, течение АГ и дальнейший прогноз заболевания оказывается значительно хуже при сочетании нескольких, даже умеренно выраженных факторов риска по сравнению с одним высоким ФР. Относительный риск общей смертности при наличии АГ составляет 1%, при сочетании АГ с двумя факторами риска – 1,6%, и у пациентов с АГ и тремя факторами риска – 3,8% (2,16).

Согласно результатам клинических исследований, проведенным в Украине, факторы риска в изолированном виде встречаются только в 10-15% случаев. Так, среди пациентов, страдающих артериальной гипертонией, 15% имели её сочетание с нарушением липидного обмена или ожирением, тогда как сочетание трёх и более факторов риска встречается у 61% пациентов (2).

Какой он - пациент с высоким сердечно-сосудистым риском?

Сегодня эксперты сходятся во мнении, что борьба с факторами риска должна быть очень активной, обеспечивая, по возможности, их полное устранение. Это особенно важно для лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, поэтому фокус внимания врачей сконцентрирован на оказании адекватной помощи именно этой категории больных. Какие группы пациентов мы можем отнести сюда? Прежде всего, это больные с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, больные, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку. Это больные с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, а также с заболеваниями почек (2,20).

Наиболее важную из потенциально предотвратимых причин смерти в мире Всемирная организация здравоохранения рассматривает АГ. Артериальная гипертония является триггером многих сердечно-сосудистых катастроф. Однако, ошибочным является мнение, что в лечении артериальной гипертонии основной целью является только нормализация уровня АД. Согласно международным рекомендациям (16,20), целью лечения АГ явля ется снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что пред полагает снижение уровня АД до целевого (менее 140/90 мм рт. ст.), а также коррекцию всех выявленных факторов риска (например, адекватное лечение гиперхолестеринемии, сахарного диабета).

Конечно, лечение таких больных требует комплексного подхода, что влечет за собой проблему выбора имеющейся терапии, особенно это касается антигипертензивной терапии, в частности блокирования активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при лечении АГ.

Какова роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии АГ?

В патогенезе артериальной гипертензии одной из основных нейрогормональных систем, негативно влияющих на течение заболевания и определяющих поражение органов-мишеней, является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РАСС). Так, ангиотензин II обуславливает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза альдостерона и его освобождение, реабсорбцию натрия в почках, рост сердечной мышцы, пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, повышение периферической норадренергической активности и ряд других эффектов (4).

Поворотным моментом в понимании значимости активации ренин-ангиотензинальдостероновой системы в развитии патологии различных органов явилось обнаружение локальных тканевых РААС, найденных в клетках почек, сердца, мозга, эндотелии сосудов и других тканях. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при АГ происходит гиперактивация тканевых РААС. При этом секреция основного субстрата этой системы — ангиотензина II (АТ II) — тканью почек, сердца, эндотелием сосудов повышается во много раз. В частности, установлено, что локально почечная концентрация АТ II в тысячи раз превышает его содержание в плазме крови. Механизмы патогенного действия АТ II обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью.

Активируя целый комплекс цитокинов, АТ II способствует развитию фиброза и склероза ткани, в которой он локально синтезирован, будь то ткань почек, сердца, сосуды сетчатки или эндотелий сосудов (5,7).

Поэтому сегодня абсолютно невозможно представить терапевтическую практику без применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. Именно эти фармакологические препараты в последние десятилетия способствовали значительному прорыву в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе такого распространенного заболевания человечества, как артериальная гипертензия. Следует помнить, что благодаря блокаторам РАС сегодня предоставляется реальная возможность улучшения прогноза и увеличения продолжительности жизни пациентов за счет влияния на разные этапы сердечно-сосудистого континуума. Блокаторы РАС в современных рекомендациях по лечению большинства сердечно-сосудистых заболеваний рассматриваются как базовые и обязательные фармакологические средства (2,16,20).

Достаточно принципиальным вопросом для большинства практических врачей остается вопрос взаимосвязи между иАПФ и БРА (особенно при выборе лечения у больных с АГ), поскольку до последнего времени эти классы препаратов рассматривались как классы с «одинаковыми» фармакологическими свойствами. Группа БРА позиционировалась как альтернатива иАПФ — БРА были рекомендованы для использования только в случае возникновения сухого кашля при применении иАПФ. Последнее имело свои определенные исторически обусловленные причины и, безусловно, способствовало сдержанности врачей в отношении широкого применения БРА.

Каждая группа препаратов имеет свои плюсы и минусы. Уникальность иАПФ состоит в том, что они дают «двойной» терапевтический эффект: ослабляют «агрессию»

АТ II (прессорное звено) и усиливают защитное действие брадикинина (депрессорное звено). Но, как всякая медаль, которая имеет и обратную сторону, именно брадикининовый механизм действия иАПФ, играющий важную роль в ремоделировании сердца и сосудов, лежит в основе возникновения кашля (5-7% пациентов, длительно получающих иАПФ), что иногда заставляет прекращать лечение. Кроме того, опыт применения ИАПФ показывает, что при длительном (практически постоянном) приеме этих препаратов у части больных отмечается так называемый «эффект ускользания», то есть ослабление антигипертензивной активности препаратов (6,9).

Обнаружение этого факта привело исследователей-фармакологов к поиску возможностей блокировать действие АТ II не посредством инактивации АПФ, а путем блокады рецепторов, с которыми связывается этот пептид.

В чем заключается различие между ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II?

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (или сартаны) имеют ряд преимуществ перед ингибиторами АПФ — они более специфично и эффективно подавляют сердечнососудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы. Гипотензивное действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов в первую очередь связано с подавлением сосудосуживающего действия ангиотензина II, реализуемого через рецепторы стенок кровеносных сосудов.

Кроме того, блокада рецепторов ангиотензина II приводит к снижению секреции альдостерона, уменьшению реабсорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев. Сартаны блокируют только АТ1рецепторы при сохранении способности циркулирующего АТ II взаимодействовать с АТ2рецепторами, что сопровождается вазодилатацией, антипролиферацией и способствует дополнительным органопротективным эффектам, а это, в свою очередь, тормозит прогрессирование заболевания (14).

Таким образом, прямо механизм антигипертензивного действия БРА связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенно — со стимуляцией АТ2-рецепторов. БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить наличие также и центральных механизмов антигипертензивного действия БРА (3).

Из-за отсутствия влияния на брадикинин-калликреин-кининовую систему, главной отличительной чертой БРА оказались высокая безопасность и малое число побочных эффектов, сравнимое с плацебо. Отсутствие кашля и ничтожно малое количество аллергических реакций являются безусловными преимуществами сартанов над иАПФ.

Достичь целевого уровня АД можно с помощью огромного количества антигипертензивных препаратов, но если необходима максимально безопасная в метаболическом аспекте терапия, то в этом случае нужно задуматься о назначении БРА.

« Идеальный» профиль фармакологической безопасности, который значительно превышает таковой у всех других классов антигипертензивных препаратов, существенно повышает приверженность больных к лечению БРА. Именно последнему фактору сегодня уделяется большое внимание при лечении пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями, длительно (в течение всей жизни) вынужденных применять различные фармакологические препараты.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (или сартаны) Давайте постараемся разобраться в потоке информации, которую мы получаем, и ответить на следующие вопросы:

— какое значение для клинической практики имеют особенности фармакокинетики и фармакодинамики различных сартанов?

— существуют ли различия между сартанами в степени снижения артериального давления и влиянии на дополнительные показатели, характеризующие АД?

— существуют ли «уникальные», т.е. присущие только определенному сартану свойства, не зависящие от его способности снижать АД?

В настоящее время эта наиболее «молодая» группа гипотензивных средств представлена рядом препаратов, несколько отличающихся друг от друга по механизму действия, фармакокинетическим свойствам.

По химической структуре группа БРА представлена четырьмя подгруппами:

— бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

— небифениловые производные тетразола (телмисартан);

— небифениловые нететразолы (эпросартан);

— негетероциклические соединения (валсартан).

Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени. Остальные препараты являются непосредственно активными формами. БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют на АТ-рецепторы как неконкурентные антагонисты ангиотензина II, а эпросартан и тазосартан, напротив, являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Для всех БРА характерна высокая аффинность к АТ-рецептору, превышающая таковую ангиотензина II в тысячи раз.

Структурные различия химического строения обусловливают тропность БРА к АТрецепторам 1- го типа и их препаратоспецифичные органопротекторные свойства. С практической точки зрения это демонстрирует различную силу БРА по предотвращению различных сердечно - сосудистых осложнений (15).

Некоторые представители класса обладают дополнительными свойствами:

агонизмом к PPAR-рецепторам, ответственным за чувствительность периферических тканей к инсулину, урикозурическим эффектом, способностью угнетать симпатическую нервную систему (17).

Возможно, особенности метаболизма и фармакологии объясняют различия в действии препаратов на организм, обусловливая то, что некоторые эффекты какого-либо отдельного препарата нельзя перенести на группу в целом. Однако уже сегодня на основании результатов крупных клинических исследований можно утверждать о наличии у всех сартанов общих, классовых, эффектов, главным из которых является стабильный и длительный контроль АД. Кроме того, в целом ряде исследований были получены дополнительные АД-независимые органопротективные эффекты: кардиопротекция (LIFE, JIKEI-HEART), нефропротекция (IRMA II, IDNT, MARVAL, RENAAL, DETAIL), нейропротекция (MOSES, ACCESS) и улучшение гликемического контроля (VALUE, LIFE, ALPINE, NAVIGATOR).

В последнее время появились предложения подразделить БРА на два поколения (8). Сартаны первого поколения оказывают влияние только на РААС, блокируя АТ1рецепторы. БРА второго поколения отличаются наличием двух механизмов действия (бифункциональностью): блокады РААС и влияния на рецептор активатора пролиферации пероксисом типа (Peroxisomeproliferator-activated receptor-, PPAR-).

Сартаны, как и все кардиологические средства, на основании результатов клинических исследований получили свои особые «ниши» применения. В совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии по диагностике и лечению АГ (2013), отмечены ситуации, в которых назначение сартанов особенно целесообразно (20).

Какую «нишу» занимает Телмисартан?

Родоначальник второго поколения БРА — телмисартан, первый и единственный из сартанов второго поколения, разрешенный в настоящее время для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (12). Телмисартан — один из наиболее известных и хорошо изученных препаратов этой группы с широким спектром действия и доказанными органопротективными свойствами, что позволяет применять его для лечения больных с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (27,34).

Препарат обладает высоким селективным сродством к подтипу AT1-рецепторов ангиотензина-II. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови, при этом не ингибирует ренин плазмы крови как иАПФ. Отличная от других БРА химическая структура молекулы телмисартана близка к структуре глитазонов – специфических агонистов PPAR-, а это предопределяет и особые метаболические свойства препарата – частичную активацию PPAR-. Доказано, что среди известных БРА телмисартан имеет наибольший активирующий эффект на PPAR- : в 20 раз больший, чем кандесартан, ирбесартан, олмесартан, а так же лосартан и его активный метаболит (33).

В дополнение к значительному снижению АД, это может проявиться в улучшении некоторых важных параметров, таких как глюкоза крови, инсулино-резистентность, изменения липидного спектра крови и уменьшение риска прогрессирования атеросклероза (10).

По образному выражению Kurts T.W et.al.«В свете метаанализа, основанного на исследованиях TRANSCEND и PRoFESS, телмисартан может быть представлен как мост в будущее между первой генерацией БРА, действующих преимущественно на АТ-1 рецепторы, и новой генерацией БРА, которые будут способны на большее, чем просто ингибиция активности РАС» (35,36).

По характеру метаболизма телмисартан относится к группе лекарств, которые непосредственно содержат активные метаболиты и не нуждаются в определенной метаболической трансформации. Необходимость таких превращений является потенциальной проблемой при подборе доз для пациентов с нарушением функции печени.

С практической точки зрения преимущества в назначении лекарств (перед пролекарством) следует предоставлять пациентам с сопутствующим поражением гепатобилиарной системы, где осуществляется трансформация БРА в активные метаболиты.

Телмисартан получен из активного метаболита лозартана (ЕХР-3174) путем замещения липофильной бензимидазольной группы на имидазольный компонент.

Благодаря этому замещению телмисартан является наиболее липофильным среди всех БРА и, следовательно, лучше всего проникает глубоко в ткани, обеспечивая как местную ( тканевую), так и системную блокаду ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, Телмисартан дольше всех в группе БАР блокирует AT1 рецепторы, что приводит к продолжительному снижению АД и превосходству в органо-протективных свойствах у больных с АГ(22).

Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта, абсолютная биодоступность составляет в среднем 50%. После приема внутрь пиковая концентрация телмисартана в плазме крови (Сmax) достигается через 0,5–1ч. Стабильная концентрация в плазме достигается после 5–7 дней приема, при этом кумуляция препарата после длительного лечения маловероятна.

У Телмисартана самый длительный период полувыведения в группе БАР - более 20 ч. Это обеспечивает надежное и круглосуточное снижение АД в течение всего 24-часового интервала, включая самые опасные утренние часы, когда другие препараты уже теряют свою эффективность. Телмисартан не только улучшает контроль АД в течение суток, но и позволяет добиваться положительной динамики суточной кривой АД за счет коррекции ее динамики ночью. Принимая этот препарат, бoльшее число больных имеют шанс перейти из категории “non-dipper” в категорию “dipper”, что в свою очередь приводит к уменьшению вероятности роста АД в ранние утренние часы, особенно опасного с точки зрения развития мозгового инсульта (18).

Препарат обладает самой маленькой почечной экскрецией в классе БАР. Так как менее 1-2% дозы телмисартана выделяется почками, поражение почек существенно не влияет на фармакокинетику телмисартана. Препарат может применяться в случаях тяжелых нарушений функции почек и у больных, находящихся на гемодиализе, а длительная терапия препаратом способствует долгосрочной ренопротекции (29).

Опыт применения телмисартана у больных АГ В эру доказательной медицины особенно важной является обоснованность применения конкретного препарата, полученная в многоцентровых рандомизированных исследованиях, достоверность данных в которых на сегодня является наивысшей, что позволяет врачу ориентироваться в многообразии современного фармацевтического рынка.

Итак, какова доказательная база по Телмисартану?

В настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих высокую антигипертензивную эффективность телмисартана. Наиболее масштабным исследованием по оценке эффективности телмисартана стало исследование ONTARGET - самое большое исследование эффективности БРА в мире (27,34). В исследовании проводилась оценка влияния телмисартана, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов c высоким риском. Показано, что эффективность телмисартана (80 мг) в предотвращении риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и госпитализации в связи с СН эквивалентна рамиприлу (10 мг), который является «золотым стандартом» в профилактике осложнений у пациентов группы высокого риска. Эффект оказался независимым от степени снижения АД. В исследовании ONTARGET показана возможность профилактики развития новых эпизодов сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения телмисартаном. Телмисартан показал лучший профиль переносимости, что отразилось на длительности приема препарата [28].

Таким образом, Телмисартан - единственный БРА, для которого доказана такая же эффективность в кардиоваскулярной протекции, как для «золотого» стандарта у больных высокого риска Рамиприла. На сегодняшний день доказана возможность использования телмисартана с той же целью, что и рамиприла. Это очень важно для клинической практики, но при этом следует помнить, что в реальной жизни доказанный эффект препарата нельзя переносить на эффект класса.

В исследовании TRANSCEND изучали кардиопротекторные свойства телмисартана. Конечными точками в исследовании были: смерть от сердечнососудистыхпричин, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу ХСН. Результаты исследования показали, что в группе телмисартана частота неблагоприятных событий составила 15,7% и была достоверно ниже, чем в группе плацебо, — 17,0%. Телмисартан продемонстрировал высокую эффективность в снижении сердечно-сосудистой смертности у больных высокого риска с непереносимостью ИАПФ. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска у больных АГ. В исследовании TRANSCEND было доказано, что при приеме телмисартана у больных АГ наблюдалось достоверно значимое снижение индекса массы миокарда ЛЖ. Результаты исследования подтверждают целесообразность использования БРА не только у больных с АГ и ГЛЖ для регресса массы миокарда левого желудочка, но и для профилактики ГЛЖ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (36).

Результаты исследований ONTARGET и TRANSCEND послужили основанием для регистрации нового показания для телмисартана – снижение риска осложнений у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. В октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не переносят ингибиторы АПФ. Так же Телмисартан получил одобрение консультативного научного комитета EMEA (2009 г.) в расширении показаний для применения у пациентов с сердечно - сосудистым риском. Новые показания включают снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у пациентов с выраженными атеротромботическими заболеваниями, то есть при наличии у них в анамнезе коронарного заболевания сердца, инсульта или атеросклероза периферических артерий и у пациентов с СД 2 типа с задокументированными органными поражениями.

Спустя месяц в Европе, а потом и в Украине также зарегистрировано новое показание для телмисартана.

При лечении пациентов, болеющих диабетом 2 типа и гипертензией одновременно, необходимо назначать много разных препаратов: для снижения артериального давления, стимуляции освобождения инсулина и/или чувствительности к нему, снижения липидов и профилактики осложнений диабета, таких как диабетическое поражение почек. Это снижает приверженность пациентов к лечению. Поэтому препараты, эффективные в отношении двух составляющих данной комбинации, могут значительно упрощать ситуацию для пациента.

Наиболее эффективные агонисты PPAR-рецепторов — тиазолидиндионы были одобрены для лечения СД типа 2, однако у препаратов были выявлены побочные эффекты в виде задержки жидкости и увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений при лечении больных СД. Телмисартан, благодаря своим уникальным свойствам, способен активировать PPAR- рецепторы всего в 2 раза менее активно, чем специфические агонисты этих рецепторов (тиазолидиндионы). В результате телмисартан оказывает выраженное антигипертензивное действие и улучшает метаболические показатели при отсутствии побочных эффектов, присущих тиазолидиндионам (19,21).

В исследовании PRoFESS было доказано наличие у телмисартана истинных антидиабетических свойств. Применение телмисартана снижало риск развития СД типа 2 на 16% у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий (35). Таким образом, достичь целевого уроня АД можно с помощью огромного количества антигипертензивных препаратов, но если необходима максимально безопасная в метаболическом аспекте терапия, то в этом случае нужно задуматься о назначении БРА-Телмисартана.

В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что PPAR-рецепторы играют важную роль в процессах атерогенеза (30). Препараты, повышающие активность этих рецепторов, могут существенно увеличивать чувствительность к инсулину, уменьшать уровень триглицеридов и снижать риск развития атеросклероза.

Антипролиферативные свойства телмисартана могут оказаться полезными в профилактике и лечении микроваскулярных осложнений у больных диабетом, например, пролиферативной ретинопатии.

АГ является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности: гиперактивация РААС приводит к поражению почечных клубочков и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля АД.

Тесная взаимосвязь патологии почек с кардиоваскулярными проблемами способствует тому, что в структуре причин смерти нефрологических пациентов первое место занимает не собственно почечная недостаточность, а сердечно-сосудистые осложнения.

Терапия сартанами замедляет прогрессирование хронической болезни почек, увеличивая продолжительность додиализного периода и отдаляя наступление терминальной почечной недостаточности, что было убедительно показано в ряде клинических исследований (MARVAL, PRIME, IDNT, DETAIL, PROTECTION и др.) (28,31).

Одним из наиболее изученных препаратов из группы БРА в отношении возможностей нефропротекции у больных АГ и СД считается Телмисартан. В одном из первых рандомизированных исследований DETAIL (Diabetics Exposedto Telmisartan and EnalaprIL) проводилось сравнение способности телмисартана и эналаприла предупреждать развитие диабетической нефропатии у больных мягкой и умеренной АГ и СД типа 2. Прогрессирование диабетической нефропатии оценивали по прямому измерению скорости клубочковой фильтрации. Период наблюдения за пациентами составил 5 лет. Результаты исследования DETAIL обнаружили выраженный нефропротективный эффект при приеме телмисартана: лечение телмисартаном приостанавливало прогрессию диабетической нефропатии. Частота побочных эффектов (кашель, ангионевротический отек) при приеме препарата была значительно ниже по сравнению с эналаприлом (1,32), В исследовании VIVALDI (inVestIgate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy) изучалась способность телмисартана и валсартана уменьшать протеинурию у больных СД. Оба препарата практически одинаково уменьшали экскрецию белка у обследуемых пациентов, однако в группе валсартана достоверно чаще требовалось добавление к терапии второго антигипертензивного препарата из-за недостаточного снижения АД. В исследовании AMADEO (A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patientswith Overt nephropathy) телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессирование протеинурии у больных АГ с СД типа 2. Исследование INNOVATION (INcipieNtto OVert: AngiotensinII receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2diabetic Nephropathy) продемонстрировало, что телмисартан в дозе 40 мг/сут. у больных СД способен предотвращать прогрессирование микроальбуминурии в протеинурию. У 21,2% пациентов, принимавших телмисартан в дозе 80 мгв сутки, микроальбуминурия регрессировала. При этом ренопротективный эффект имел место и у пациентов с исходно нормальным уровнем АД. Данный факт в очередной раз доказывает дополнительные нефропротективные механизмы телмисартана, напрямую не связанные с его гипотензивным эффектом.

Кроме того, в рамках программы PROTECTION получены следующие данные: в исследованиях PRISMA I и II Телмисартан превосходил рамиприл; в исследовании ATHOS Телмисартан с гипотиазидом был эффективнее комбинации амлодипин + ГХТЗ у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией; в исследовании TRENDY Телмисартан улучшал работу сосудистой системы почек и повышал почечную перфузию лучше рамиприла у больных с нефропатией и сахарным диабетом 2 типа; в исследовании SMOOTH Телмисартан с ГХТЗ превосходил комбинацию валсартан + ГХТЗ у больных сахарным диабетом и ожирением (23,24).

Учитывая данные исследований INNOVATION, где Телмисартан замедлял развитие выраженной нефропатии в дополнение к снижению АД, и VIVALDI, в котором он предотвращал прогрессирование диабетической нефропатии, эффективность Телмисартана у больных с выраженной диабетической нефропатией можно считать доказанной, причем исследования TRENDY, DETAIL и INNOVATION продемонстрировали ренопротекторный эффект препарата на ранних фазах диабетической нефропатии (25,29).

Таким образом, перед врачами Украины открываются новые перспективы в качественном лечении АГ. Препарат телмисартан является одним из наиболее перспек тивных представителей нового класса антигипертензивных препаратов – БРА, которые, по праву, становятся все более востребованными не только в специализированных лечебных учреждениях, но и в поликлиниках и стационарах широкого профиля.

В целом эффективность терапии, основанной на применении Телмисартана, оценена как отличная в 69,3% случаев, как хорошая в 22,2%. Высокая оценка была дана врачами также переносимости данного лекарства – в 86% случаев как отличная, в 9,4% как хорошая (1).

Однако, не стоит ожидать, что монотерапия Телмисартаном будет эффективной у всех пациентов. Многим больным АГ требуется комбинированная терапия независимо от того, насколько хороши принимаемые ими препараты, поэтому в случае неэффективности монотерапии следует обязательно подключать другие антигипертензивные средства, прежде всего диуретики или блокаторы кальциевых каналов (22).

«Эффективное снижение АД» подразумевает индивидуальный подход к выбору препарата, с учетом особенностей и самого препарата, и конкретного пациента, т.е.

соответствие препарата конкретной клинической ситуации. Каким бы мощным ни был препарат, эффективное снижение АД возможно лишь в том случае, когда больной захочет и будет его регулярно принимать. Наряду с положительным опытом лечения и верой во врача важнейшей мотивацией к регулярной терапии АГ является безопасность лечения (минимум побочных эффектов) и доступная стоимость препарата. Последний фактор для украинских пациентов часто становится первым. В связи с этим появление так называемых генерических препаратов, соответствующих международным стандартам качества, позволяет снизить затраты на лечение и сделать современную терапию доступной большему числу пациентов. Статистические данные говорят о том, что в Канаде доля генерических препаратов на фармацевтическом рынке достигает более 60%, Италии — 60%, Англии — более 50%, Франции — около 50%, Германии и Японии — по 30%, что в реальной практике повышает доступность современной терапии АГ для широкого круга пациентов.

Несмотря на то, что преимущества снижения АД относятся к таковым, которые лучше всего подтверждены документально в медицине, во всем мире отмечается неудовлетворительный контроль АД среди населения. По-видимому, это связано не с низкой эффективностью лечения, а с трудностями соблюдения режима лечения и недостаточно частым назначением гипотензивных средств.

К сожалению, ингибиторы рецепторов ангиотензина II в Украине применяются очень редко: приблизительно у 5,2% пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в городской популяции и практически не назначаются в сельской местности. Таким образом, большинство врачей и пациентов Украины на практике с препаратами этой группы не сталкивались. В связи с этим мы постарались в статье ответить на закономерные вопросы: что собой представляют препараты этой группы, как они действуют, какими преимуществами и недостатками обладают, кому показаны, как сделать осознанный выбор того или иного препарата.

С позиций клинициста немаловажным условием позитивного отношения к генерику является качество его производства и репутация производителя. На украинском рынке БРА появился первый отечественный Телмисартан (Хипотел, фармацевтический завод Kусум Фарм, Украина), отвечающий требованиям высокого качества, с доказанной биоэквивален- тностью оригинальному препарату. Его производство соответствует стандартам качества EU GMP и правилам PIC/ S. Данный препарат выпускается в дозах 40 и 80 мг, что обеспечивает удобство приема для пациентов.

Выводы и перспективы

Таким образом, учитывая все клинические эффекты Телмисартана (Хипотела), мы можем сделать вывод, что препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина являются важной составляющей лечения больных высокого кардиоваскулярного риска.

Эффективный контроль АД предусматривает несколько компонентов: кроме эффективно го снижения АД, препарат должен хорошо переноситься, а также должны быть высокая степень соблюдения режима лечения и постоянства применения препарата на протяжении всей жизни пациента. Лекарственные средства, обеспечивающее защиту сердечнососудистой системы не только благодаря снижению АД, будут оказывать более выраженный благоприятный эффект, чем препараты, действие которых направлено только на снижение АД. И сегодня у нас есть возможность повысить качество лечения пациентов высокого кардиоваскулярного риска, особенно с АГ в сочетании с метаболическим синдромом или СД, широко применяя Хипотел – качественный, недорогой, хорошо зарекомендовавший себя отечественный препарат из группы блокаторов рецепторов ангиотензина. Характеристики Хипотела делают его оптимальным кандидатом для выполнения данных условий.

Литература

1. Адонина Е.В., Верткин А.Л., Галкин А.В. и др. Место блокаторов рецепторов ангиотензина в терапии АГ у пациентов с полипатией. «Артериальная гипертензия»,1 (9),2010.

АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ. Оновлена та адаптована клінічна настанова, заснована на 2.

доказах.2012.129с.

3. Верткин А.Л. Скотников А.С. Клинико-фармакологические ниши сартанов в терапии коморбидных больных. Лечащий врач,№2,2013

4. Долженко М.Н.,Волгина И.Н. Роль блокатора АII в лечении больных высокого кардиоваскулярного риска. «Новости медицины и фармации», 3-4 (269-270),2009.

5. Иванов А.Ф. Сартаны в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. « АПТЕКАРЬ», 2010 Сентябрь | 7 Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. АРАII в кардиологической практике: современный 6.

взгляд на проблему. «Новости медицины и фармации»,(254),2008.

Кобалава Ж.Д. Сартаны, ингибиторы АПФ и клинические эффекты блокады РААС:

7.

больше вопросов, чем ответов? «Здоров»я України», № 11-1 за июль 2008 года, стр. 17-18.

8. Косарев В.В., Бабанов С.А. Особенности клинической фармакологии сартанов.

«РМЖ»,2012,№28,1427.

9. Кузнецов В.И. Стуров Н.В. ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АПФ И БЛОКАТОРОВ

РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II (САРТАНОВ) В ОБЩЕЙ ВРАЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ «

Земский врач», Выпуск № 2 / 2010.

10. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А.и др. Возможности телмизартана в ангио- и кардиопротекции и улучшении показателей углеводного обмена при нарушении толерантности к глюкозе // Системные гипертензии 2009. № 2. С. 47–51.

11. Официальные отчеты Генеральной Ассамблеи, шестьдесят седьмая сессия, Дополнение № 53 (А/67/53), глава III.

12. Полосьянц О.Б. Сартаны в кардиологической практике. «НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦИИ». КАРДИОЛОГИЯ (274), 2009 (ТЕМАТИЧЕСКИЙ НОМЕР).

13. Савустьяненко А.В. «Железные мускулы и стальные нервы» валсартана: влияние на заболеваемость и смертность у больных с неконтролируемой гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. // Артериальная гипертензия. -Донецк, 2009,N 6.

14. Сиренко Ю.Н. Сартаны в лечении артериальной гипертензии: время оценки реальных результатов (часть 1). nobel.com.ua/.../1643- 2012.

15. Суджаева О.А. Блокаторы рецепторов к ангиотензину в кардиологической практике:

вчера, сегодня, завтра. Медицинские новости. – 2011. – №2. – С. 39-44.

16. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults (JNC 8 Blood Pressure and ACC/AHA Cholesterol Guideline JAMA. 2014;311(5):507-520.

17. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisome proliferator-acti-vated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development // Rev. Invest. Clin. – 2004. – Vol. 56. – P. 351-367.

18. Bakris G. Comparison of telmisartan vs. valsartan in the treatment of mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring // J. Clin. Hypertension. – 2002. – Vol. 4 (Suppl. 1). – P. 26-31.

19. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961.

20. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013;31:

1281–357.

21. Elliott W, Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2010;369:201–07.

22. Freytag F., Holwerda N.J., Karlberg B.E. et al. Long-term exposure to telmisartan as monotherapy or combination therapy: efficacy and safety // Blood Press. – 2002. – Vol. 11. – P.

173-181.

23. Lasserson D., Buclin T., Glasziou P. How quickly should we titrate antihypertensive medication? Systematic review modelling blood pressure response from trial data // Heart. — 2011. — Vol. 97(21). — P. 1771-1775.

24. Marott S.C., Nielsen S.F., Benn M., Nordestgaard B.G. Antihypertensive treatment and risk — —

of atrial fibrillation: a nationwide study // Eur. Heart J. 2014. DOI:

10.1093/eurheartj/eht507. Abstrac.

25. Nakamura T., Inoue T., Suzuki T. et al. Comparison of renal and vascular protective effects between telmisartan and amlodipine in hypertensive patients with chronic kidney disease with mild renal insufficiency // Hypertens. Res. — 2008. — Vol. 31. — P. 841-850.

26. Ong K., Delerme S., Pannier B. et al. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients // J. Hypertens. — 2011. — Vol. 29. — P. 1034-1132.

27. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358(15):1547-59.

28. Park M., Chi-yuan Hsu. An ACE in the Hole for Patients With Advanced Chronic Kidney Disease? // JAMA Intern. Med. — 2014. — Vol. 174(3). — P. 355-356.

29. Parving H-H, et al. Angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathy: renal and cardiovascular endpoints. Semin Nephrol 2004;24:147–151.

30. Rayner B. Comments. Telmisartan shown to reduce cardiovascular death, myocardial infarction and stroke in ACE-intolerant high-risk patients // Cardiovascular Journal of South Africa. — 2008, advance publication 10 September. — P. 1.

31. Robles N., Romero B., Fernandez-Carbonero E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin receptor blockers for diabetic nephropathy: a retrospective comparison // Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System. — 2009. — Vol. 10. — P. 195.

32. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, 2008.

33. Vitale С, Mercuro G, et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol, 2005;4:6–11.

34. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al.; ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med 2008;358(1 5):1 547-59.

35. Yusuf S., Diener H.C., Sacco R.L. et al. Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2008;359(12): 1225-1 237.

36. Yusuf S, Teo K, Anderson C et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial. Lancet 2008; 372(9644): 1 1 74-83.




Похожие работы:

«Ассоциация нейрохирургов России ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА Клинические рекомендации обсуждены и утверждены на Пленуме Правления Ассоциации нейрохирургов России г. Санкт-Петербург, 16.04.2015 г Москва, 2015 Авторы: 1. Голанов Андрей Владимирович, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н. Н. Бурденко», Москва ( Golanov@nsi.ru) 2. Бекяшев Али Хасьянович, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина», Москва...»

«European Geographical Studies, 2015, Vol.(5), Is. Copyright © 2014 by Academic Publishing House Researcher Published in the Russian Federation European Geographical Studies Has been issued since 2014. ISSN: 2312-0029 Vol. 5, Is. 1, pp. 42-64, 2015 DOI: 10.13187/egs.2015.5.42 www.ejournal9.com UDС 551.583; 330.15; 796:5 A Survey of Research Concerned with the Study of Modern Climate Change and Assessment of Its Impact on Tourism, Recreation, and Sports 1 Elena V. Tarasova 1 Svetlana M. Grivanova...»

«КНИГА ПАМЯТИ ПРАВНУКОВ ПОБЕДЫ Конкурс сочинений к 65-летию Дня Победы Литературная премия им. Н. Задорнова Книга памяти правнуков победы. Конкурс сочинений к 65-летию Дня Победы. Литературная премия им. Н. Задорнова — М. : Капитал принт, 2011. — 152 с.СОДЕРЖАНИЕ Слово учителям, членам жюри Дубовская Аля, ученица 7 класса «Война. Мне видится Старуха.» Веда Куцко, ученица 7 класса Со звездой Давида Нурматова Азиза, ученица 11 класса Узник Моабита Анна Пузова, ученица 11 класса Это нужно не...»

«www.kitabxana.net Ruft Milli Virtual Kitabxanann tqdimatnda “Gnc yazarn e-kitab” Гюнель Анаргызы «Нет, то есть да» 19 рассказ и две пьес Gnel Anarqz “Xeyr, yni bli” Hekay v pyeslr B сборник вошли 19 рассказов и две пьесы, созданные в 2002-2008 годах. Гюнель Анаргызы отметила, что стремилась поднять в своих произведениях интересующие общество актуальные вопросы. YENI YAZARLAR V SNTILR QURUMU. E-NR N 38(1 2013) www.kitabxana.net Milli Virtual Kitabxanann tqdimatnda Bu elektron nr Yeni Yazarlar v...»

«www.koob.ru Аллан и Барбара Пиз Язык взаимоотношений (Мужчина и женщина) Введение Солнечным утром Боб, Сью и три их дочери на машине отправились на воскресную прогулку. Боб сидел за рулем, а Сью рядом с ним, поминутно оборачиваясь, чтобы присоединиться к веселой болтовне своих дочерей. Говорили они все одновременно, причем совершенно о разных вещах, и Боб вел машину под несмолкаемый гам, лишенный для него всякого смысла. Наконец он не выдержал:Не могли бы вы заткнуться! гаркнул Боб. В салоне...»

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тверской области Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тверской области в 2014 году» Тверь 2015 Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тверской области в 2014 году» Оглавление Введение... Раздел I....»

«1. Цели освоения дисциплины Основной целью освоения дисциплины является формирование у обучающихся экологического мировоззрения и осознания единства всего живого и незаменимости биосферы Земли для выживания человечества, а также способностей оценивать и решать проблемы экологии и природопользования. Цели дисциплины и их соответствие целям ООП Формулировка цели Цели ООП Код цели Ц1 ознакомить студентов с Подготовка грамотных специалистов для основами охраны оценки оказываемого антропогенного...»

«том 175, выпуск Труды по прикладной ботанике, генетике и селекции N. I. VAVILOV ALL-RUSSIAN RESEARCH INSTITUTE OF PLANT INDUSTRY (VIR) _ PROCEEDINGS ON APPLIED BOTANY, GENETICS AND BREEDING volume 1 issue Editorial board O. S. Afanasenko, B. Sh. Alimgazieva, I. N. Anisimova, G. A. Batalova, L. A. Bespalova, N. B. Brutch, Y. V. Chesnokov, I. G. Chukhina, A. Diederichsen, N. I. Dzyubenko (Chief Editor), E. I. Gaevskaya (Deputy Chief Editor), K. Hammer, A. V. Kilchevsky, M. M. Levitin, I. G....»

«Раздел II СОВЕЩАНИЕ-СЕМИНАР «ВОПРОСЫ ДОСТУПА К АРХИВНОЙ ИНФОРМАЦИИ» ДОКЛАД Обеспечение работы пользователей в читальных залах государственных и муниципальных архивов: проблемы и пути их решения Павлова Т.Ф., начальник Управления комплектования, организации услуг и архивных технологий Федерального архивного агентства Читальные залы государственных и муниципальных архивов занимают важное место в структуре архивов и во взаимодействии с другими подразделениями обеспечивают выполнение одной из...»

«Российская Федерация Р е с п у б л и к а Карелия МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ 185610, г.П етрозаводск, пр. Л енина, д.2 4. Тел.: (8142)717301. Факс: (81 4 2 )7 8 5 3 2 2. E-mail: minedu@karelia.ru ОКПО 00078976, ОГРН 1031000010997, ИНН/КПП 1001040375/100101001 Л^ (Я' aW/J № / / / Г 'J f /МО-и Заместителю Главы Республики Карелия — На № 1(2.2.2) от 23.01.2013г. Министру здравоохранения и социального развития Республики Карелия В.В. Улич Уважаемая Валентина Васильевна! В соответствии с Вашим...»

«Федеральное государственное бюджетное  образовательное учреждение высшего  профессионального образования  «Челябинский государственный университет»    Библиотека Информационный бюллетень  новых поступлений  2015      № 7 (188)  «Информационный бюллетень новых поступлений»  выходит с 1997 г.          Периодичность:  в 1997 г. – 4 номера в год  с 1998 г. – 10 номеров в год  с 2003 г. – 12 номеров в год  с 2007 г. – только в электронном варианте и размещается на сайте ...»

«XXVII сессия Российского акустического общества, посвященная памяти ученых-акустиков ФГУП «Крыловский государственный научный центр» А. В. Смольякова и В. И. Попкова Санкт-Петербург,16-18 апреля 2014 г. Н. В. Тюрина ЗАО «Институт «Трансэкопроект», г. С.-Петербург, ул. Новорощинская, д. 4, лит. А e-mail: ntyurina@transecoproject.ru, тел./факс: +7 (812) 331 6874/+7 (812) 331 6874 Исследование акустических экранов Аннотация Приведена классификация акустических экранов (АЭ) по назначению:...»

«Ученые записки университета имени П.Ф. Лесгафта – 2015. – № 6 (124). REFERENCES 1. Alekseev, A.K. (2008), Russian sports press of XIX – early XX centuries: historical and typological analysis, dissertation, Saint Petersburg.2. Duperron, G.A. (1915), Bibliography of Sport and Physical Development: Systematic painting of books, pamphlets, magazines, published in Russia to 1913 inclusive, Petrograd, Russia. 3. Kuramshin, Yu.F. (2003), Theory and Methodology of Physical Education, Soviet Sport,...»

«b{orqj 6 (88) ISSN 2226-14 mn“ap|-dej`ap| 201 ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ Инфракрасная томография горячего газа: математическая модель Сизиков В.С. активно-пассивной диагностики ОПТИЧЕСКИЕ И ОПТИКО-ЭЛЕКТРОННЫЕ СИСТЕМЫ. ОПТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ Исследование зависимости амплитуды выходного сигнала в схеме гомодинной демодуляции Плотников М.Ю., Куликов А.В., Стригалев В.Е. 1 для фазового волоконно-оптического датчика Исследование зависимости параметров анизотропных одномодовых волоконных световодов Аксарин С.М.,...»

«Русское сопРотивление Русское сопРотивление Серия самых замечательных книг выдающихся деятелей русского национального движения, посвященных борьбе русского народа с силами мирового зла, русофобии и расизма: Аверкиев Д. В. Крупин В. Н. Аверьянов В. В. Крушеван П. А. Айвазов И. Г. Кузьмин А. Г. Аквилонов Е. П. Куняев С. Ю. Аксаков И. С. Личутин В. В. Антоний (Храповицкий), митр. Любомудров М. Н. Аракчеев А. А. Марков Н. Е. Бабурин С. Н. Меньшиков М. О. Башилов Б. Мержеевский В. Д. Бегунов Ю. К....»

«ИТОГОВЫЙ ОТЧЕТ (2012-2014) ПО ПРОЕКТУ РФФИ 12-08-00591-а Системы с переключениями (динамические бильярды с переключениями) являются моделями для описания таких систем, где за небольшое время происходит заметное изменение не только скорости системы (бильярд), но и ее положения. Примеры таких систем были найдены совсем недавно. Тематика является новой и оригинальной. Классическая модель сухого трения (закон Кулона) достаточно адекватно описывает взаимодействие тела с опорной поверхностью при...»

«Постановление главы администрации (губернатора) Краснодарского края от 21 августа 2014 г. N 885 Об утверждении Плана мероприятий (дорожной карты) Изменения в отраслях социальной сферы, направленные на повышение эффективности здравоохранения в Краснодарском крае Во исполнение распоряжения Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2012 года N 2599-р и поручения Президента Российской Федерации от 2 апреля 2014 года N Пр-675 постановляю:1. Утвердить План мероприятий (дорожную карту)...»

«ISSN 2225-756X НАУЧНЫЙ ДИАЛОГ ВЫПУСК № 6 (42) / 2015 Екатеринбург НаучНый диалог. 2015 Выпуск № 6 (42) / 2015 ISSN 2225-756X НАУЧНЫЙ ДИАЛОГ 2015. № 6 (42) Импакт-фактор журнала 2014 0,231 ISSN 2225-756X (Print), ISSN 2227-1295 (Online) Свидетельство о регистрации ПИ № ФС 77-47018 от 18.10.2011 г., Роскомнадзор Год основания 2012 Периодичность 12 раз в год Подписной индекс 29255, Объединенный каталог «Пресса России» Представление в каталогах, Международная база ERIH PLUS с 11 июня 2015...»

«Главный tшнсультант Ельдар Махмудов Председатель Государственной Комиссии АзербайджанскойРес­ публики по делам военнопленных, заложников и пропавишх без вести гра:ждан Перафил Аббаслы Научный редактор доктор фwюлогических наук, профессор Камран Иманов. АрмянсЮiе инородные сказЮI. Баку, 2008, Тиmграфия «INDIGO, 328 с. Представленная вниманию читателей книга Армянские инородные сказки» состоит из двух тематических подборок. В первой главе «Пришел, увидел,. присвоиш повествуется об усвоении,...»

«Вестник МГТУ, том 18, № 2, 2015 г. стр. 295-306 УДК 551.35.06 (470.21) Д.С. Толстобров, А.Н. Толстоброва, В.В. Колька, О.П. Корсакова Постледниковое поднятие земной коры в северо-западной части Кольского региона D.S. Tolstobrov, A.N. Tolstobrova, V.V. Kolka, O.P. Korsakova Postglacial uplift of the Earth crust in the orth-Western part of the Kola region Аннотация. Представлены новые литологические, микропалеонтологические и хронологические данные, полученные в результате изучения донных осадков...»





















 
2016 www.nauka.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.